摘要
大多数成人癌由非侵入性前体病变发展而来，这一进展得到了遗传分析的支持。然而，共存病变之间的进化和遗传关系尚不清楚。在这里，我们分析了胰腺癌的体细胞变异和前体病变样本来自同一胰腺的不同区域。在推断进化关系后，我们发现祖细胞已经启动并克隆扩增形成一个或多个病变，随后的驱动基因突变最终导致了侵袭性胰腺癌。我们估计这种多步骤的进展通常跨越多年。这些新数据重新构建了胰腺癌的逐步进展模型，说明在单个胰腺中观察到的独立的高级别胰腺前体病变通常代表一个已经定植在导管系统的肿瘤，随着时间的推移积累空间和遗传差异。
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数据可用性
序列数据已存入欧洲基因组-表型档案(EGA;https://www.ebi.ac.uk/ega/)，由欧洲生物信息学研究所(EBI)和基因组调控中心(CRG)主办，登录号为EGAS00001002778。图中提供源数据。3 b和扩展数据图。1，7，8．所有其他相关数据均包含在稿件中，或可根据通讯作者的要求提供。
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确认
由V癌症研究基金会支持，NIH资助F31 CA180682, 2T32 CA160001-06和5T32 CA067751-13, Erwin Schrödinger奖学金(奥地利科学基金FWF J-3996)， SPORE资助P50 CA062924, Michael Rolfe基金会，Lustgarten癌症研究基金会，Sol Goldman胰腺癌研究中心，弗吉尼亚和D.K.路德维希癌症研究基金以及D. Troper和S. Wojcicki。
审核人信息
自然感谢A. V. Biankin、S. J. Chanock和F. Markowetz对本工作的同行评审所作的贡献。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
A.P.M.-M。，K.M., Y.J., N.P., K.K., B.V., and C.I.-D. designed the study; K.M., S.Y., R.H.H., and C.I.-D. selected the samples; S.Y., K.M., R.H.H., D.S.K., and C.I.-D. reviewed pathology; S.Y., K.M. and M.Z. prepared the DNA samples; A.P.M.-M., K.M., M.Z., Y.J., N.P., K.K., B.V., and C.I.-D. performed sequencing, alignment and mutation calling; A.P.M.-M., J.G.R., J.M.G., and M.A. derived the phylogenies; A.P.M.-M., J.G.R., J.M.G., M.A., and L.S. analysed the structural variants; J.G.R., J.M.G., and M.A.N. performed mathematical modelling; C.S. illustrated the spatial evolution of the lesions; and all authors wrote the manuscript.
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
作者声明没有利益竞争。
额外的信息
出版商的注意:施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。
扩展的数据图形和表格
扩展数据图1样本的突变计数和特征。
一个，每个样本检测到的与每个患者临床特征相关的体细胞突变数。的y-轴显示突变计数，而x-axis显示患者ID。FS Del，移码删除;FS Ins，移码插入;IF Del，帧内删除;IF Ins，帧内插入;TSS，转录起始位点。b，c、PanINs和PDACs间体细胞snv和CNAs数量的盒须图。黄色,PanINs;绿色PDACs。水平线表示中位数，胡须表示最小值和最大值，方框表示四分位数。n= 12个独立的PanIN病变，n= 8个pdac。b， PanINs和pdac中的snv和indel数量。c， PanINs和pdac中的cna数量(仅限hisens结果)。
扩展数据图2所有患者样本的等位基因cna。
使用FACETS算法推断cna(补充表3.方面。纯度变种所示)。蓝色，假定损失;红色表示假定收益。
图3 PIN102和PIN105患者PanINs和匹配的原发肿瘤的系统发育。
参见补充表1对于样本恒等式。橙色文本中的基因名称是snv或indels，蓝色文本中是拷贝数损失，红色文本中是影响假定驱动基因的拷贝数增加。每个驱动基因变异的测序数据被人工审查，以验证系统发育位置。对于每个系统发育，获得性突变的数量用黑色表示。分支长度与snv和indel的数量成正比。虚线表示从种系到PDAC和PanIN-A的分支。对于贝叶斯热图，样本表示在每行，而变量表示在每列。每个贴图的颜色表示该变体在相应样本中存在或不存在的概率。深蓝色，99.9%的概率存在;暗红色，99.9%的概率缺席。 Light blue and red indicate lower probabilities; white tiles indicate approximately 50% probability.一个PIN102各变异的系统发育树和贝叶斯热图。bPIN105各变异的系统发育树和贝叶斯热图。
图4 PIN101、PIN103、PIN104和PIN108患者PanINs的系统发育和匹配的原发肿瘤。
参见补充表1对于样本恒等式。橙色文本中的基因名称是snv或indels，蓝色文本中是拷贝数损失，红色文本中是影响假定驱动基因的拷贝数增加。对每个驱动基因变异的测序数据进行人工审查，以验证系统发育位置。对于每个系统发生树，获得性突变的数量以黑色表示。分支长度与snv或indel的数量成正比。虚线表示为适应基因注释和变异数而扩展的分支。对于贝叶斯热图，样本在每行上表示，变体由每列表示。每个贴图的颜色表示该变体在相应样本中存在或不存在的概率。深蓝色，99.9%的概率存在;暗红色，99.9%的概率缺席。 Light blue and red indicate lower probabilities; white tiles indicate approximately 50% probability.一个, PIN101。在人工复查测序数据时，在PDAC和PanIN-A样本中都检测到支持KRAS(G12D)变体存在的reads，因此被转移到系统发育的主干，尽管总体覆盖率较低喀斯特在PanIN-A。b, PIN103。c, PIN104。从第一个MRCA到第二个MRCA的节点的置信值为>99%。d, PIN108。从第一个MRCA到第二个MRCA的节点的置信值为>99%。
图5 PIN106和PIN107患者PanINs的系统发育和匹配的原发肿瘤。
参见补充表1对于样本恒等式。橙色文本中的基因名称是snv或indels，蓝色文本中是拷贝数损失，红色文本中是影响假定驱动基因的拷贝数增加。对每个驱动基因变异的测序数据进行人工审查，以验证系统发育位置。对于每个系统发育，获得性突变的数量用黑色表示。分支长度与snv或indel的数量成正比。虚线表示为适应基因注释和变异数而扩展的分支。对于每个贝叶斯热图，每一行都表示样本，而每一列表示变体。每个贴图的颜色表示该变体在相应样本中存在或不存在的概率。深蓝色，99.9%的概率存在;暗红色，99.9%的概率缺席。 Light blue and red indicate lower probabilities; white tiles indicate approximately 50% probability.一个, PIN106。从第一个MRCA到第二个MRCA的节点的置信值为>99%，从第二个MRCA到第三个MRCA的节点的置信值为82%。b, PIN107。
图6样本间平均特征丰度。
亚历山德罗夫等人的签名号码1-30。43都显示在x特征丰度在系统发育分支上的平均值显示在y设在。每个直方图由签名标识着色。
扩展数据图7 Alexandrov等人的突变签名比例。43估计在PIN101-PIN104。
签名显示在x-轴，每个签名的比例显示在y设在。每个条都有签名标识的颜色。每个面板上方的文字表示相应的系统发育分支，括号中表示沿着该分支获得的突变数。误差条在100次自举重采样估计的签名比例中描述了90%的ci。
扩展数据图8 Alexandrov等人的突变签名比例。43估计在PIN105-PIN108。
签名显示在x-轴，每个签名的比例显示在y设在。每个条都有签名标识的颜色。每个面板上方的文字表示相应的系统发育分支，括号中表示沿着该分支获得的突变数。误差条在100次自举重采样估计的签名比例中描述了90%的ci。
权利和权限
关于本文
引用本文
马孔-摩尔，a.p.，松隈K，张敏。et al。癌前肿瘤细胞可以通过胰腺导管系统移动。自然561， 201-205(2018)。https://doi.org/10.1038/s41586-018-0481-8
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DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-018-0481-8
关键字
- 司机的基因
- 驱动基因突变
- 非侵入性前体病变
- 胰腺上皮内瘤变
- 胰导管腺癌(PDAC)
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