摘要
弥漫性胶质瘤是成人最常见的恶性脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤和世界卫生组织(世卫组织)的二级和三级肿瘤(有时被称为低级别胶质瘤)。基因肿瘤分析被用于疾病分类和指导治疗1，2，但需要进行脑部手术来收集组织;在疾病过程中，重复的肿瘤活检对于准确的基因分型是必要的3.，4，5，6，7，8，9，10．而在原发性脑肿瘤患者血液中检测循环肿瘤DNA (ctDNA)仍然具有挑战性11，12从脑脊液(CSF)中测序ctDNA可能为基因型胶质瘤提供了一种低发病率和低成本的替代方法13，14．因此，我们评估了85例神经胶质瘤患者脑脊液中胶质瘤基因组的表达，这些胶质瘤患者因表现出神经系统症状或体征而接受腰椎穿刺。在本研究中，我们发现85例患者中有42例(49.4%)脑脊液中检测到肿瘤源性DNA，并与疾病负担和不良结局相关。脑脊液中胶质瘤的基因组景观包括广泛的遗传改变，与肿瘤活检的基因组非常相似。肿瘤发生早期发生的改变，如染色体臂1p和19q的共缺失(1p/19q共缺失)和代谢基因异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)或IDH21，2，在所有匹配的ctdna阳性csf -肿瘤对中共享，而生长因子受体信号通路显示出相当大的进化。通过微创技术监测胶质瘤基因组进化的能力可以促进胶质瘤基因型导向疗法的临床开发和使用，胶质瘤是最具侵略性的人类癌症之一。
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数据可用性
本研究中所有患者的所有基因组结果和相关临床数据均可在c生物癌症基因组学门户网站上公开获取，地址如下:http://www.cbioportal.org/study?id=glioma_msk_2018．MSK-IMPACT数据分析管道可以在这里找到:https://github.com/rhshah/IMPACT-Pipeline．表的源数据1和扩展数据图。1在补充表格中有哪些1．多变量分析的源数据(扩展数据表2)已载于补充表格2．配对分析的源数据(图;2 a, b)已载于补充表格5(单独的Excel文件)。
参考文献
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确认
这项研究得到了国家脑肿瘤学会击败GBM计划(I.K.M.)、国家卫生研究院(1 R35 NS105109 01和P30CA008748)、生存周期(I.K.M.)、美国脑肿瘤协会(E.I.P.)、Marie Josée和Henry R. Kravis分子肿瘤学中心、MSK脑肿瘤中心和MSK翻译神经肿瘤研究(NORTH)计划的支持。
审核人信息
自然感谢A. Bardelli、O. Rueda、M. Taylor和R. Verhaak对本研究的同行评审所作的贡献。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
a.m.m.， r.h.s.， E.I.P, l.m.d.， R.J.Y, M.F.B.和I.K.M.构思并设计了这项研究。a.m.m.， r.h.s.， e.i.p.， R.J.Y, M.F.B.和I.K.M.收集并汇总了数据。E.I.P A.M.M,右方,国会议员,mit获得,北达科他州,a . Skakodub金丝,L.L。F.M, X.J, C.G。A.V, m.m.,变压器,C.W.B, M.R。R.J.Y M.F.B.和I.K.M.负责提供研究材料和病人。A.M.M,右方,E.I.P Y.Z, A.S.R, K.S.P, R.J.Y M.F.B.和I.K.M.分析和解释数据。m.p.， c.c.， S.A.M, A. Samoila和F.M.处理了脑脊液和血液样本。A.M.M,右方,E.I.P W.-Y.H, T.A.B, A.V, L.M.D, K.S.P, R.J.Y, M.F.B. I.K.M.提供行政、材料和技术支持。A.M.M,右方,E.I.P D.W.Y.T, C.G。L.M.D, K.S.P, R.J.Y M.F.B.和I.K.M.写的手稿。所有作者都同意了这份手稿。
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
E.I.P.报告阿斯利康的顾问职位。V.T.是蓝石治疗公司的创始研究员。K.S.P.报告了辉瑞的股票所有权。L.M.D.报告了Sapience Therapeutics, Tocagen, BTG International, Roche和Syndax的顾问角色。R.J.Y.报告了来自Agios的研究资金，以及Icon plc、NordicNeuroLab和Puma Biotechnology的顾问角色。M.F.B.在罗氏担任顾问，并获得Illumina的研究资助。I.K.M.报告了来自通用电气、安进和礼来公司的研究资金;担任Agios、Puma Biotechnology和Debiopharm Group的顾问职务;以及来自罗氏公司的演讲酬金。
额外的信息
出版商的注意:施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。
扩展的数据图形和表格
图1诊断到脑脊液收集的时间间隔，按胶质瘤亚型分组。
对于GBM (IDHWT)和LGG (IDHWT)组,P在0.16时不显著;GBM之间(IDHWT)及LGG (IDH突变体),P= 0.0000000689;LGG之间(IDHWT)及LGG (IDH突变体),P= 0.0054。双向比较采用Wilcoxon双样本检验。多重比较没有进行调整。箱图元素如下:所有患者(n= 85，灰色):中位数，510;至少,62;最大,9122;第25百分位，273人;第75百分位，1606。“绿带运动”(IDHWT) (n= 44，红色):中位数，355;至少,62;最大,1606;第25百分位，193人;第75百分位，528。LGG (IDHWT) (n= 12，绿色):中位数，473;至少,79;最大,2982;第25百分位，292人;第75百分位，1013。LGG (IDH突变体)(n= 24，蓝色):中位数，2077;至少,63;最大,7669;第25百分位，1061人;第75百分位，4274人。＊5例患者因未知IDH状态被排除在亚组分析之外(n= 3)或IDH突变型GBM (n= 2)。
图2胶质瘤向脑脊液间隙生长。
具有不同肿瘤扩散模式的患者的代表性脑MRI例子(T1后对比)。增强性疾病向脑膜、室管膜下和蛛网膜下腔的扩散被用作估计肿瘤向脑脊液扩散的成像替代品，否则MRI无法看到。一个，增强轻脑膜沿双侧脑神经VII和VIII扩散(箭头)。b，增强脑膜扩散到脑桥表面(箭头)。c，沿两侧侧脑室室管膜下呈结节状和曲线强化(箭头)。
图3脑脊液ctDNA阳性(蓝色)和阴性(红色)患者的脑脊液收集与死亡之间的间隔。
一个，所有胶质瘤患者。中位总生存期(OS): CSF ctdna阳性患者，3.15个月(95%置信区间，1.97-4.63);CSF ctdna阴性患者为11.91个月(95%可信区间为8.40-30.81)。的log-rankP所有按ctDNA状态分层的胶质瘤患者的生存经验比较值为0.0000078675。b， GBM患者(IDHWT)。中位总生存期:CSF ctdna阳性受试者，2.04个月(95%置信区间，0.98-3.77);CSF ctdna阴性受试者为9.89个月(95%可信区间为5.54-12.39)。的log-rankP比较GBM患者生存经验的价值(IDHWT)的ctDNA状态为0.000062396 (log-rank检验，双面)。
图4脑脊液与肿瘤在胶质瘤亚型定义基因中的一致性。
所示是脑脊液和肿瘤之间一致的遗传改变(LGG标记)的组合(10/10)。胶质母细胞瘤也是如此(20/20)。
图5脑脊液DNA高突变特征。
36例GBM患者，2例肿瘤切除，1例脑脊液采集。患者在初次肿瘤切除和术后放疗(RT)/TMZ后接受了14个月周期的替莫唑胺(TMZ)治疗。初始肿瘤有5个突变，复发肿瘤有120个突变，脑脊液有132个突变。磁共振成像(T1后对比)显示从诊断时间，第一次复发和第二次复发。原发肿瘤在右侧顶叶，复发在右侧额叶。钻石，肿瘤样本轮廓;圆形，脑脊液样品剖面图。贝福,贝伐单抗。柱状图显示了在复发性肿瘤中IMPACT管道调用的snv的精确数量(n= 120个独立的体细胞SNVs)和CSF ctDNA (n= 132个独立的体细胞snv;indel被排除在外)。柱状图显示了每种可能的三核苷酸组合的snv的精确数量。
扩展数据图6在来自34例DNA高突变患者的两个独立收集的脑脊液样本中，所有snv的等位基因频率发生了变化。
患者34的两个独立收集的脑脊液样本中所有snv的变异等位基因频率的散点图。两个CSF复制均含有超过200个SNVs。皮尔逊相关系数(r2= 0.966)，采用R的线性回归模型计算(遵循Gist (https://gist.github.com/rhshah/3f4965a80886affb96d847dc2ecf69f5))。
图7肿瘤和脑脊液剖面随时间的差异。
直方图(上)描述了肿瘤和脑脊液收集之间的间隔(以天为单位)。饼图(底部)显示了在非常近的时间间隔内收集的样本(<3周;红色)具有更高的共享突变百分比(79%)，而在较长时间间隔(> 1000天;蓝色)(29%)。
图8胶质瘤基因组的进化。
一个， 28例患者病程(GBM (IDHWT))同时接受RT/TMZ、贝伐单抗和PD-1抑制剂治疗。患者接受了3次肿瘤切除和1次脑脊液收集，所有4个生物标本都进行了测序。的到4个样本均有扩增。放大的PDGFRA/工具包在肿瘤样本3中观察到，而后来的脑脊液样本(4)不再显示PDGFRA/工具包放大。b，患者7病程(IDH突变间变性星形细胞瘤)。患者接受了四次肿瘤切除和两次脑脊液收集。所有6个样品都进行了分析。磁共振成像(T1后对比)对应于每个组织切除或脑脊液回忆的时间。底部的热图显示了六个样本的所有突变。钻石，肿瘤样本轮廓;圆形，脑脊液样品剖面图。热图显示了所示snv的变异等位基因频率。
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米勒，a.m.，沙阿，r.h.，彭索瓦，E.I.et al。通过脑脊液液体活检追踪胶质瘤的肿瘤演变。自然565， 654-658(2019)。https://doi.org/10.1038/s41586-019-0882-3
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