摘要gydF4y2Ba
全基因组加倍(WGD)在人类癌症中很常见，发生在肿瘤发生的早期，并产生遗传不稳定的四倍体细胞，促进肿瘤的发展gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．进行WGD (WGD)的细胞gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞)必须适应其异常的四倍体状态;然而，这些适应性的本质，以及它们是否会带来可以用于治疗的弱点，尚不清楚。在这里，我们使用来自大约10,000个原发性人类癌症样本的测序数据和来自大约600个癌细胞系的本质数据，表明WGD产生了伴随独特脆弱性的共同遗传特征。我们揭示了WGDgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞比WGD更依赖gydF4y2Ba−gydF4y2Ba细胞的纺锤体组装检查点信号，dna复制因子和蛋白酶体功能。我们还确定gydF4y2BaKIF18AgydF4y2Ba它编码有丝分裂蛋白，被认为是WGD生存能力所特别需要的gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞。虽然KIF18A在WGD有丝分裂过程中对于精确的染色体分离是可有可无的gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba细胞，其损失引起显著的有丝分裂错误在WGDgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞，最终削弱细胞活力。总的来说，我们的结果提出了专门针对WGD的新策略gydF4y2Ba+gydF4y2Ba同时保留正常的、未转化的WGDgydF4y2Ba−gydF4y2Ba细胞:构成人体组织的细胞gydF4y2Ba
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medic2:癌症进化的全基因组加倍意识拷贝数系统发生gydF4y2Ba
基因组生物学gydF4y2Ba开放获取gydF4y2Ba2022年11月14日gydF4y2Ba
肿瘤内异质性在胰腺导管腺癌生物学和治疗中的作用gydF4y2Ba
致癌基因gydF4y2Ba开放获取gydF4y2Ba2022年9月10日gydF4y2Ba
致癌BRAF通过抑制细胞质分裂诱导全基因组加倍gydF4y2Ba
自然通讯gydF4y2Ba开放获取gydF4y2Ba2022年7月15日gydF4y2Ba
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2021年5月11日gydF4y2Ba
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参考文献gydF4y2Ba
晶状体，S. M. A. & Medema, R. H.胞质分裂缺陷与癌症。gydF4y2BaNat. Rev. CancergydF4y2Ba19gydF4y2Ba， 32-45(2019)。gydF4y2Ba
藤原，T.等。在p53缺失细胞中，胞质分裂失败产生四倍体促进肿瘤发生。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba437gydF4y2Ba， 1043-1047(2005)。gydF4y2Ba
Ganem, N. J.， Godinho, S. A. & Pellman, D.连接额外中心体与染色体不稳定性的机制。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba460gydF4y2Ba， 278-282(2009)。gydF4y2Ba
汤普森，D. A.，德赛，M. M.和默里，A. W.倍性控制突变的成功和突变的性质在出芽酵母进化。gydF4y2Ba咕咕叫。医学杂志gydF4y2Ba．gydF4y2Ba16gydF4y2Ba， 1581-1590(2006)。gydF4y2Ba
杜赫斯特，s.m.等人。耐受全基因组加倍会传播染色体不稳定性并加速癌症基因组进化。gydF4y2Ba癌症越是加大gydF4y2Ba．gydF4y2Ba4gydF4y2Ba， 175-185(2014)。gydF4y2Ba
López, S.等。全基因组加倍和癌症进化中有害改变的积累之间的相互作用。gydF4y2BaNat麝猫。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba52gydF4y2Ba， 283-293(2020)。gydF4y2Ba
Selmecki, a.m.等人。多倍体可以促进酵母的快速适应。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba519gydF4y2Ba， 349-352(2015)。gydF4y2Ba
贝尔斯基，c.m.等人。基因组加倍决定了晚期癌症的进化和预后。gydF4y2BaNat麝猫。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba50gydF4y2Ba， 1189-1195(2018)。gydF4y2Ba
Ganem, N. J.等。胞质分裂失败触发河马肿瘤抑制通路激活。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba158gydF4y2Ba， 833-848(2014)。gydF4y2Ba
Senovilla, L.等人。一种控制癌细胞倍性的免疫监测机制。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba337gydF4y2Ba， 1678-1684(2012)。gydF4y2Ba
Andreassen, P. R.， Lohez, O. D.， Lacroix, F. B. & Margolis, R. L.四倍体状态诱导G1期非转化哺乳动物细胞p53依赖性阻滞。gydF4y2Ba摩尔。杂志。细胞gydF4y2Ba12gydF4y2Ba， 1315-1328(2001)。gydF4y2Ba
Ben-David, U. & Amon, A.环境决定一切:癌症中的非整倍体。gydF4y2BaNat. Rev. GenetgydF4y2Ba．gydF4y2Ba21gydF4y2Ba， 44-62(2019)。10gydF4y2Ba
Storchová， Z.等。酵母多倍体的全基因组遗传分析。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba443gydF4y2Ba， 541-547(2006)。gydF4y2Ba
林，H.等。多倍体需要Bik1进行着丝点-微管连接。gydF4y2BaJ.细胞生物学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba155gydF4y2Ba， 1173-1184(2001)。gydF4y2Ba
卡特，S. L.等。人类癌症中体细胞DNA改变的绝对定量研究。gydF4y2BaNat。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba， 413-421(2012)。gydF4y2Ba
扎克，t。i。等人。体细胞拷贝数改变的泛癌模式。gydF4y2BaNat麝猫。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba45gydF4y2Ba， 1134-1140(2013)。gydF4y2Ba
Antao, N. V, maret - ortega, M.， Cifani, P.， Kentsis, A. & Foley, E. A. PP2A-Aα中的癌症相关错义突变增加了有丝分裂期间中心体的聚类。gydF4y2BaiSciencegydF4y2Ba19gydF4y2Ba， 74-82(2019)。gydF4y2Ba
马鲁夫卡，Y. E.等。体细胞微卫星索引的分析确定了人类肿瘤的驱动事件。gydF4y2BaNat。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba35gydF4y2Ba， 951-959(2017)。gydF4y2Ba
泰勒，a.m.等。理解癌症非整倍体的基因组和功能方法。gydF4y2Ba癌症细胞gydF4y2Ba33gydF4y2Ba， 676-689(2018)。gydF4y2Ba
Davoli, T.， Uno, H.， Wooten, E. C.和Elledge, S. J.肿瘤非整倍体与免疫逃避标志物和免疫治疗反应降低相关。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba355gydF4y2Ba， eaaf8399(2017)。gydF4y2Ba
广泛,D。gydF4y2BaDepMap Achilles 18Q3公共gydF4y2Bahttps://depmap.org/portal/gydF4y2Ba(2018)。gydF4y2Ba
Godinho, S. A.等。癌基因样诱导细胞侵入中心体扩增。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba510gydF4y2Ba， 167-171(2014)。gydF4y2Ba
纺锤体组装检查点信号动力学的分子生物学。gydF4y2Ba咕咕叫。医学杂志gydF4y2Ba．gydF4y2Ba25gydF4y2Ba， r1002-r1018(2015)。gydF4y2Ba
杨志刚，杨志刚，李志刚，李志刚。人细胞中额外的中心体和/或染色体可延长有丝分裂。gydF4y2Ba细胞生物学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba10gydF4y2Ba， 748-751(2008)。gydF4y2Ba
Jemaà， M.等。全基因组复制增加了肿瘤细胞对MPS1抑制的敏感性。gydF4y2BaOncotargetgydF4y2Ba7gydF4y2Ba， 885-901(2016)。gydF4y2Ba
旺萨，D.等。近四倍体癌细胞显示由复制应激引起的染色体不稳定，并表现出增强的侵袭性。gydF4y2Ba美国实验生物学学会联合会JgydF4y2Ba．gydF4y2Ba32gydF4y2Ba， 3502-3517(2018)。gydF4y2Ba
郑，L.等。多倍体细胞重新连接DNA损伤反应网络，克服复制应激引起的肿瘤进展障碍。gydF4y2BaNat。CommungydF4y2Ba．gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba， 815(2012)。gydF4y2Ba
桑奎达，李志刚，李志刚。染色体错分离和非整倍体的短期和长期效应。gydF4y2Ba细胞生物学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba16gydF4y2Ba， 473-485(2015)。gydF4y2Ba
Stumpff, J.， von Dassow, G.， Wagenbach, M.， Asbury, C. & Wordeman, L.驱动蛋白-8马达Kif18A抑制着丝粒运动以控制有丝分裂染色体对齐。gydF4y2BaDev细胞。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba， 252-262(2008)。gydF4y2Ba
Stumpff, J.， Wagenbach, M.， Franck, A.， Asbury, C. L. & Wordeman, L. Kif18A和色动蛋白通过微管生长抑制和着丝粒张力的空间控制限制着丝粒运动。gydF4y2BaDev细胞。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba， 1017-1029(2012)。gydF4y2Ba
冯塞卡，C. L.等。有丝分裂染色体排列通过促进后期染色体间压实来确保有丝分裂保真度。gydF4y2BaJ.细胞生物学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba218gydF4y2Ba， 1148-1163(2019)。gydF4y2Ba
迈尔，m.i.等人。人体运动蛋白Kif18A是一种运动微管解聚酶，对染色体结合至关重要。gydF4y2Ba咕咕叫。医学杂志gydF4y2Ba．gydF4y2Ba17gydF4y2Ba， 488-498(2007)。gydF4y2Ba
Czechanski, A.等。Kif18a是种系发育过程中有丝分裂进程所特别需要的。gydF4y2BaDev医学杂志gydF4y2Ba．gydF4y2Ba402gydF4y2Ba， 253-262(2015)。gydF4y2Ba
哈奇，E. M.，费舍尔，A. H.，迪林克，T. J. &赫策尔，M. W.癌症细胞微核的灾难性核膜崩溃。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba154gydF4y2Ba， 47-60(2013)。gydF4y2Ba
微核的cGAS监测将基因组不稳定与先天免疫联系起来。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba548gydF4y2Ba， 461-465(2017)。gydF4y2Ba
哈丁，s.m.等人。DNA损伤后的有丝分裂进程使微核内的模式识别成为可能。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba548gydF4y2Ba， 466-470(2017)。gydF4y2Ba
张,C.-Z。et al。微核DNA损伤引起的嗜色菌病。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba522gydF4y2Ba， 179-184(2015)。gydF4y2Ba
杨森，l.m.e.等。Kif18A缺失导致微管附着着丝粒上的纺锤体组装检查点激活。gydF4y2Ba咕咕叫。医学杂志gydF4y2Ba．gydF4y2Ba28gydF4y2Ba， 2685-2696(2018)。gydF4y2Ba
Edzuka, T. & Goshima, G。gydF4y2Ba果蝇gydF4y2Ba动蛋白-8稳定着丝点-微管相互作用。gydF4y2BaJ.细胞生物学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba218gydF4y2Ba， 474-488(2019)。gydF4y2Ba
Cohen-Sharir, Y.等。非整倍体使癌细胞容易受到有丝分裂检查点抑制。gydF4y2Ba自然gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586-020-03114-6gydF4y2Ba(2021)。gydF4y2Ba
马奎斯，C.等。染色体不稳定的肿瘤细胞特别需要KIF18A来增殖。gydF4y2BaNat。通讯gydF4y2Ba．(在媒体上)。gydF4y2Ba
朱，H.等。靶向删除Kif18a可以通过破坏Akt磷酸化来预防小鼠结肠炎相关的结直肠(CAC)肿瘤。gydF4y2Ba物化学。Biophys。Commun》gydF4y2Ba．gydF4y2Ba438gydF4y2Ba， 97-102(2013)。gydF4y2Ba
张，C.等。Kif18A参与人类乳腺癌的发生。gydF4y2Ba致癌作用gydF4y2Ba31gydF4y2Ba， 1676-1684(2010)。gydF4y2Ba
埃尔洛特等人。使用多个基因组管道进行肿瘤外显子突变调用的可扩展开放科学方法。gydF4y2Ba细胞系统gydF4y2Ba．gydF4y2Ba6gydF4y2Ba， 271-281(2018)。gydF4y2Ba
Knijnenburg, t.a.等人。整个癌症基因组图谱中DNA损伤修复缺陷的基因组和分子景观。gydF4y2Ba细胞代表gydF4y2Ba．gydF4y2Ba23gydF4y2Ba， 239-254(2018)。gydF4y2Ba
贝利，m.h.等。癌症驱动基因和突变的综合特征。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba173gydF4y2Ba， 371-385(2018)。gydF4y2Ba
索尔松，V.等人。癌症的免疫图景。gydF4y2Ba免疫力gydF4y2Ba48gydF4y2Ba， 812-830(2018)。gydF4y2Ba
苗，D.等。微卫星稳定实体肿瘤中免疫检查点封锁反应的基因组相关性gydF4y2BaNat麝猫。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba50gydF4y2Ba， 1271-1281(2018)。gydF4y2Ba
刘，D.等。转移性黑色素瘤患者PD1阻断临床结果的整合分子和临床建模gydF4y2Ba地中海Nat。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba25gydF4y2Ba， 1916-1927(2019)。gydF4y2Ba
Mermel, C. H.， Schumacher, S. E.， Hill, B.， Meyerson, M. L.， Beroukhim, R. & Getz, G. GISTIC20促进了人类癌症中病灶体细胞拷贝数改变靶点的敏感和自信定位。gydF4y2Ba基因组医学杂志gydF4y2Ba．gydF4y2Ba12gydF4y2Ba， r41(2011)。gydF4y2Ba
Federico, A. & Monti, S. hypeR:用于基因集浓缩工作流程的R包。gydF4y2Ba生物信息学gydF4y2Ba36gydF4y2Ba， 1307-1308(2020)。gydF4y2Ba
麦克法兰，J. M.等人。使用基于模型的归一化和数据集成，改进了来自大规模RNAi屏幕的癌症依赖性估计。gydF4y2BaNat。CommungydF4y2Ba．gydF4y2Ba9gydF4y2Ba， 4610(2018)。gydF4y2Ba
梅耶斯，R. M.等。拷贝数效应的计算修正提高了癌细胞中CRISPR-Cas9本质筛查的特异性。gydF4y2BaNat麝猫。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba49gydF4y2Ba， 1789 - 1784(2017)。gydF4y2Ba
Ben-David, U.等人。患者来源的异种移植经历小鼠特异性肿瘤进化。gydF4y2BaNat麝猫。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba49gydF4y2Ba， 1567-1575(2017)。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
在此发表的研究结果部分基于TCGA研究网络(gydF4y2Bahttps://www.cancer.gov/tcgagydF4y2Ba)．我们感谢J. Weinberg的统计建议;J. Stumpff提供技术建议、试剂和分享未发表的数据;D.共用试剂的pelman;E. Van Allen和D. Liu提供技术建议;S. Carter在CCLE中分享了细胞系的绝对数据。rj.q.得到了加拿大卫生研究所博士国外研究奖(152266)的支持。N.J.G.是Shamim和Ashraf Dahod乳腺癌研究实验室的成员，并得到了美国国立卫生研究院(NIH)拨款CA154531和GM117150、Karin Grunebaum基金会、史密斯家族奖励计划、黑色素瘤研究联盟和Searle学者计划的支持。这项工作还得到了美国癌症协会(ACS)和波士顿大学临床和转化科学研究所生物信息学小组的试点拨款的部分支持，后者反过来又得到了NIH/国家推进转化科学中心(NCATS;1 ul1tr001430)。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
作者及隶属关系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
rj.q.和N.J.G.设计了实验并撰写了手稿。rj.q.进行了大部分的细胞生物学分析和成像分析。a.d.， C.J.T.和S.P.协助R.J.Q.进行细胞生物学分析。K.K.和M.A.V.分析图像。T.S.K.生成了等基因二倍体和四倍体HCT-116细胞。j。v。产生了细胞株。N.H.和A.L.M.进行了动物实验。r.j.q.， a.m.t.， y.k.， N.P.和J.D.C.进行了计算分析。所有作者都编辑了手稿。gydF4y2Ba
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
作者声明没有利益竞争。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba
扩展的数据图形和表格gydF4y2Ba
扩展数据图1 WGD中的突变负荷gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和WGDgydF4y2Ba−gydF4y2Ba肿瘤。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba， 9240个TCGA样本中所示肿瘤亚型的总突变负担(水平虚线表示中位数;双侧Wilcoxon秩和检验;红色星号表示WGD负担较高gydF4y2Ba−gydF4y2Ba样本和蓝色星号表示WGD负担较高gydF4y2Ba+gydF4y2Ba样本)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，在9240个TCGA样本中，所示肿瘤亚型的倍性校正突变负担(虚线表示中位数;双侧Wilcoxon秩和检验;红色星号表示WGD负担较高gydF4y2Ba−gydF4y2Ba样本和蓝色星号表示WGD负担较高gydF4y2Ba+gydF4y2Ba样本)。gydF4y2BacgydF4y2Ba， WGD中倍性校正突变负担gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和WGDgydF4y2Ba−gydF4y2Ba样本在TCGA (gydF4y2BangydF4y2Ba= 9,414个样本;虚线表示±s.d)。gydF4y2BadgydF4y2Ba， TCGA WGD的倍性校正突变负担gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和WGDgydF4y2Ba−gydF4y2Ba样品MSI/gydF4y2Ba极gydF4y2Ba突变(gydF4y2BangydF4y2Ba= 174个样本)。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001， ****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001。gydF4y2Ba
图2 WGD特性gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，所示肿瘤亚型间质细胞比例与WGD的相关性(Pearson相关性)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，纯度与WGD的相关性(Pearson相关系数)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，说明我们的PSL分析使用基因本质评分gydF4y2BaKIF18AgydF4y2Ba在阿基里斯项目CRISPR数据集中。星号gydF4y2BaPgydF4y2Ba蓝色的值表示WGD中富集的截止点gydF4y2Ba+gydF4y2Ba在我们的阈值(双面Fisher精确)或非阈值(双面Wilcoxon’s)分析中(见gydF4y2Ba方法gydF4y2Ba)．CNS，中枢神经系统。gydF4y2BadgydF4y2Ba，根据WGD状态，癌症对PD1阻断有反应或无反应的个体的分数(双侧Fisher 's精确检测;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0351)。见参考文献。gydF4y2Ba48gydF4y2Ba，gydF4y2Ba49gydF4y2Ba．gydF4y2BaegydF4y2Ba， HCT116细胞染色体误分离率(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3,107 2gydF4y2BaNgydF4y2Ba细胞，2594 4gydF4y2BaNgydF4y2Ba细胞;所示为平均值±标准差)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，培养40天和70天的二倍体和四倍体HCT116细胞的DNA荧光激活细胞分选(FACS)谱。gydF4y2BaggydF4y2Ba，二倍体和四倍体HCT-116细胞的核型，其模态染色体数目和范围(gydF4y2BangydF4y2Ba每种条件分析20个核型)。gydF4y2BahgydF4y2Ba，以前发表的数据gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba显示了等基因二倍体和四倍体RPE和MCF10A细胞系的稳定性。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001， ****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001。gydF4y2Ba
扩展数据图3 WGD的验证gydF4y2Ba+gydF4y2Ba2 .等基因漏洞gydF4y2BaNgydF4y2Ba/ 4gydF4y2BaNgydF4y2Ba细胞。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，指示处理后指示细胞的有丝分裂持续时间(gydF4y2BangydF4y2Ba= 200格;双面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;所示为均值±s.e.m.;gydF4y2BaPgydF4y2Ba分别< 0.0001，< 0.0001,0.0265)。gydF4y2BabgydF4y2Ba、经指定处理后产生微核的有丝分裂(gydF4y2BangydF4y2Ba= 200格;双面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;gydF4y2BaPgydF4y2Ba分别< 0.0001，< 0.0001，< 0.0001，< 0.0001,0.0002，< 0.0001)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，左，2的相对生存力gydF4y2BaNgydF4y2Ba和图4gydF4y2BaNgydF4y2Ba用指定浓度的sirna处理HCT116细胞7天后。右，western blot显示siRNA处理48小时后蛋白下调(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;所示为各剂量的平均值±S.E.M.;凝胶源数据见补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2BadgydF4y2Ba，相对生存力2gydF4y2BaNgydF4y2Ba和图4gydF4y2BaNgydF4y2Ba用50 pM浓度的sirna处理MCF10A细胞7天后(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;片面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;均值±s.e.m;gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001， < 0.0001)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，相对生存力2gydF4y2BaNgydF4y2Ba和图4gydF4y2BaNgydF4y2Ba用50 pM浓度的sirna处理5天后的RPE细胞(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;片面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;均值±s.e.m;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.090, 0.0007)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，代表性的western blot显示，在用sirna处理48小时后，指示蛋白被敲除(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;凝胶源数据见补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001， ****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001。gydF4y2Ba
扩展数据图4 WGD的验证gydF4y2Ba+gydF4y2Ba乳腺癌细胞的脆弱性。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba，在指示处理后7天，指示细胞系的剂量-反应曲线，并伴有LCgydF4y2Ba50gydF4y2Ba值(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;变斜率非线性回归;图表显示每个剂量的平均相对生存力±s.e.m.或平均LCgydF4y2Ba50gydF4y2Ba±95%置信区间)。gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaegydF4y2Ba， 5 WGD的剂量-响应曲线gydF4y2Ba−gydF4y2Ba5 WGDgydF4y2Ba+gydF4y2Ba使用指定药物和浓度治疗7天后的乳腺癌细胞株(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;变斜率非线性回归;表示每剂量±S.E.M.)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，代表性的western blot结果显示，sirna处理48小时后，乳腺癌细胞系中指示蛋白被敲除(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;凝胶源见补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2BaggydF4y2Ba， WGD相对生存力下降gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和WGDgydF4y2Ba−gydF4y2Basirna治疗7天后乳腺癌细胞株(双侧Wilcoxon秩和检验;均值±s.e.m;gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001和gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0027)。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001， ****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001。gydF4y2Ba
扩展数据图5 WGD有丝分裂保真度gydF4y2Ba+gydF4y2BaKIF18A耗尽后的细胞。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba， MG132治疗7天后，所示细胞系的剂量-反应曲线，并伴有LCgydF4y2Ba50gydF4y2Ba值(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;变斜率非线性回归;图表显示每种剂量的平均相对生存力±s.e.m.和平均LCgydF4y2Ba50gydF4y2Ba±95%置信区间)。gydF4y2BabgydF4y2Ba肿瘤上百分位个体的无进展生存期和总生存期gydF4y2BaKIF18AgydF4y2BaTCGA (Cox’s比例风险回归;图表显示了±95%置信区间的风险比)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，代表性的western blot显示KIF18A水平在指定的细胞系中转染指定的sirna后(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;凝胶源数据见补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2BadgydF4y2Ba， KIF18A缺失后的后期表型(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个条件20个单元格;星号表示gydF4y2BaPgydF4y2Ba从双侧Fisher精确测试值比较后期与滞后染色体的比例;gydF4y2BaPgydF4y2Ba分别< 0.0001,0.0033,0.0187)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，具有代表性的共聚焦图像，显示转染sirna 48小时后指示细胞系的有丝分裂阶段(具有代表性的图像来自两个独立的实验;比例尺，10 μm)。gydF4y2BafgydF4y2Ba2、代表性静止图像gydF4y2BaNgydF4y2Ba和图4gydF4y2BaNgydF4y2BaMCF10A细胞在转染上述sirna后进行有丝分裂。带有H2B-GFP标记的染色体为白色。放大图像中的箭头显示中期染色体振荡和微核的产生(如图h:min;比例尺，10 μm)。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001， ****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001。gydF4y2Ba
图6 WGD细胞命运分析gydF4y2Ba+gydF4y2BaKIF18A耗尽后的细胞。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，左，代表图像为4gydF4y2BaNgydF4y2Ba用siKIF18A转染MCF10A细胞4天后，进行DNA、cGAS和γ-H2AX染色。没错，2的微核含量gydF4y2BaNgydF4y2Ba和图4gydF4y2BaNgydF4y2BaMCF10A细胞经指示处理后cGAS染色呈阳性(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个条件200个微核;双面费雪精确检验;比例尺，10 μm;gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0069)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba，转染sirna 48小时后指示细胞系的代表性共聚焦图像。箭头显示错向染色体中mad1阳性的着丝粒(比例尺，10 μm;来自两个独立实验的代表性图像)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，右图为典型的western blot，显示用指定的sirna处理后的指示蛋白水平，左图为归一化到加载对照的相对蛋白水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;片面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;均值±s.e.m;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0337, 0.0030, 0.0674, 0.0421, 0.0067, 0.0227;凝胶源数据见补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2BaegydF4y2Ba，指示系的细胞命运，从指示的siRNAs转染后18小时开始跟踪3天(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个条件40个单元格;双侧Fisher精确法比较间期细胞阻滞/延迟与对照组的比例;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0016， < 0.0001， < 0.0001)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，转染上述sirna 4天后，所示细胞系的相对存活率(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;双面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;均值±s.e.m;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0132, 0.0310, 0.8808, 0.8615)。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001， ****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001。gydF4y2Ba
扩展数据图7 KIF18A损耗的PSL效应。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，左下，western blot显示所示细胞系内源性KIF18A水平;上图和右图分别显示了归一化到GAPDH负载对照的蛋白水平(来自三个独立实验的代表性印迹;凝胶源数据见补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2BabgydF4y2Ba，代表性的western blot显示转染后48小时KIF18A水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;凝胶源数据见补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2BacgydF4y2Ba， WGD相对生存力下降gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和WGDgydF4y2Ba−gydF4y2Basirna治疗7天后乳腺癌细胞株(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;双面Wilcoxon秩和检验;均值±s.e.m;gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001)。gydF4y2BadgydF4y2Ba(右)靶向KIF18A的sgRNA诱导Cas9后7天的相对存活率。左，诱导后72小时蛋白缺失的western blot (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;均值±s.e.m;双面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0007， < 0.0001;凝胶源数据见补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2BaegydF4y2Ba，针对KIF18A的shRNA诱导后7天的相对存活率，western blot显示诱导后120小时蛋白缺失(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;均值±s.e.m;片面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001;凝胶源数据见补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2BafgydF4y2Ba，在后期之前，染色体在每个极向的方向上振荡最宽(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个条件20个单元格;双面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;gydF4y2BaPgydF4y2Ba分别= 0.0022,0.1781,0.1487,0.0136,0.0820，< 0.0001，< 0.0001，< 0.0001，< 0.0001,0.4132)。gydF4y2BaggydF4y2Ba，染色体体在后期前的二维横截面积(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个条件20个单元格;双面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.1178、0.7545、0.1440、0.0034、0.9989、0.0005、0.0033、0.0012、0.0110、0.9089;表示±s.e.m)。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001， ****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001。gydF4y2Ba
图8 KIF18缺失对非整倍体细胞的影响。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，用指定的sirna转染后测量纺锤体长度(中心体到中心体)(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个条件20个单元格;双面的学生不成对的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及;所示为平均值±s.e.m.)。gydF4y2BabgydF4y2Ba， KIF18A缺失后的后期表型(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个条件20个单元格;星号表示gydF4y2BaPgydF4y2Ba来自双侧费舍尔精确测试的值，比较后期与滞后染色体的比例)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，在完成kif18a缺陷有丝分裂导致微核形成后，每个细胞系中的细胞部分经历指示的命运(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个条件25个单元格)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，在KIF18A耗尽后的第一次和第二次有丝分裂中，每个细胞系中经历有丝分裂死亡的细胞部分(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个条件25个单元格)。gydF4y2BaegydF4y2Ba， KIF18A对WGD的重要性评分gydF4y2Ba−gydF4y2Ba和WGDgydF4y2Ba+gydF4y2Ba根据非整倍体分数，将细胞系分为“高度非整倍体”(非整倍体分数(AS)≥10)和“非高度非整倍体”(AS < 10)两类gydF4y2Ba方法gydF4y2Ba)(虚线表示方法;双面Wilcoxon秩和检验;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.02583, 0.3682)。gydF4y2BafgydF4y2BaCCLE中998株癌细胞的非整倍体评分和WGD状态。gydF4y2BaggydF4y2Ba，用所示sirna转染7天后，所示细胞系的相对存活率(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验;每个条件归一化到各自的控制;Dunnett事后检验的单因素方差分析;均值±s.e.m;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.1676， > 0.9999, 0.0040, 0.2698, 0.0007)。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001， ****gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
补充图1gydF4y2Ba
手稿中所有实验的原始印迹。所有图像都是未经裁剪的，并标记了分子量标记。指示了相应的加载控制。gydF4y2Ba
补充表1gydF4y2Ba
GSEA泛癌基因表达分析，WGD各肿瘤亚型基因表达分析gydF4y2Ba+gydF4y2Ba肿瘤在TCGA。gydF4y2Ba
补充表2gydF4y2Ba
绝对算法应用于癌细胞系，显示纯度，倍性和全基因组加倍的数量。gydF4y2Ba
补充表3gydF4y2Ba
来自癌症细胞系百科全书的约600个癌细胞系的基因本质数据显示了在WGD中丰富的基因本质gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞系。gydF4y2Ba
补充表4gydF4y2Ba
按PSL分数排序的倍性特异性致死基因列表。gydF4y2Ba
补充表5gydF4y2Ba
伴有非整倍性评分的CCLE细胞系。gydF4y2Ba
视频1gydF4y2Ba
用对照siRNA转染二倍体MCF10A H2B-GFP细胞后的活细胞成像(5帧/秒;小时:分钟;比例尺10 μm)。gydF4y2Ba
视频2gydF4y2Ba
KIF18A siRNA转染二倍体(2N) MCF10A H2B-GFP细胞后的活细胞成像(5帧/秒;小时:分钟;比例尺10 μm)。gydF4y2Ba
视频3gydF4y2Ba
四倍体(4N) MCF10A H2B-GFP细胞转染对照siRNA后的活细胞成像(5帧/秒;小时:分钟;比例尺10 μm)。gydF4y2Ba
视频4gydF4y2Ba
四倍体(4N) MCF10A H2B-GFP细胞转染KIF18A siRNA后的活细胞成像(5帧/秒;小时:分钟;比例尺10 μm)。gydF4y2Ba
视频5gydF4y2Ba
转染对照siRNA后HCC1806 H2B-GFP乳腺癌细胞系的活细胞成像(40帧/秒;小时:分钟;比例尺100 μm)。gydF4y2Ba
视频6gydF4y2Ba
转染KIF18A siRNA后HCC1806 H2B-GFP乳腺癌细胞系的活细胞成像(40帧/秒;小时:分钟;比例尺100 μm)。gydF4y2Ba
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昆顿，r.j.， DiDomizio, A，维多利亚，M.A.gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba全基因组加倍赋予肿瘤细胞独特的遗传脆弱性。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba590gydF4y2Ba， 492-497(2021)。https://doi.org/10.1038/s41586-020-03133-3gydF4y2Ba
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DOIgydF4y2Ba：gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586-020-03133-3gydF4y2Ba
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