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一种基于类器官的器官再利用方法治疗短肠综合征gydF4y2Ba

自然gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba592gydF4y2Ba，gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba99 - 104 (gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

小肠是吸收营养的主要器官，其广泛切除导致吸收不良和消瘦的情况，称为短肠综合征(SBS)。类器官技术能够在体外有效地扩大肠上皮组织gydF4y2Ba1gydF4y2Ba但整个小肠的重建，包括复杂的淋巴血管系统，仍然具有挑战性gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．在这里，我们通过用回肠来源的类器官取代原生结肠上皮来生成一个功能性小肠化结肠(SIC)。我们首先发现异种移植的人回肠类器官保持其区域特征，并在小鼠结肠中形成新生绒毛结构。类器官单层的体外培养进一步揭示了腔内机制流动在绒毛形成中的重要作用。然后，我们通过在回盲交界处重新定位SIC来开发大鼠SIC模型，在那里，上皮暴露于恒定的肠液腔流中。这种解剖上的重新定位为SIC提供了小肠的器官结构，包括完整的血管和神经支配、绒毛结构和乳(小肠特有的脂肪吸收淋巴结构)。SIC具有吸收功能，并显著改善SBS大鼠模型的肠衰竭，而结肠类器官移植而不是回肠类器官移植总是会导致死亡。这些数据为肠类器官用于再生目的提供了原则证明，并为SBS治疗提供了可行的策略。gydF4y2Ba

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图1:异种移植的人回肠类器官在小鼠结肠中重建绒毛结构。gydF4y2Ba
图2:人体小肠和结肠类器官的二维培养。gydF4y2Ba
图3:SIC的生成。gydF4y2Ba
图4:SIC对大鼠SBS模型的治疗作用。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

原始RNA-seq数据已存入日本基因型-表型档案，登录号为JGAS000256。经批准的伦理协议要求原始数据存放在国家生物科学数据库中心(NBDC;gydF4y2Bahttps://biosciencedbc.jp/en/gydF4y2Ba)，并在有管制的情况下提供，以保障病人的私隐。资料使用者须遵守NBDC人类资料分享指引(gydF4y2Bahttps://humandbs.biosciencedbc.jp/en/guidelines/data-sharing-guidelinesgydF4y2Ba)及《个人资料保安指引(适用于资料使用者)》(gydF4y2Bahttps://humandbs.biosciencedbc.jp/en/guidelines/security-guidelines-for-usersgydF4y2Ba)．具体而言，数据使用者需要满足以下要求。首先，表明数据用户所属机构的负责人已授权实施研究计划，其中包括数据用户计划使用的数据集。第二，提供数据使用者已从事与数据使用者计划使用的数据集相关的研究的证据。第三，表明数据用户已经实施了适合于数据用户计划使用的数据集的访问级别的安全措施。第四，获得NBDC人类数据审查委员会的批准(有关如何申请的详细信息，请参见gydF4y2Bahttps://humandbs.biosciencedbc.jp/en/data-usegydF4y2Ba)．读取计数数据可从Gene Expression Omnibus (gydF4y2Bahttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/gydF4y2Ba)根据注册编号gydF4y2BaGSE163706gydF4y2Ba．全16S rRNA测序数据可从日本DNA数据库(DDBJ;gydF4y2Bahttps://www.ddbj.nig.ac.jp/index-e.htmlgydF4y2Ba)，注册编号为DRA009677。gydF4y2Ba源数据gydF4y2Ba提供了这篇论文。gydF4y2Ba

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    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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确认gydF4y2Ba

这项工作得到了日本医学研究与发展机构(AMED) -CREST(资助号JP20gm1210001)、AMED(资助号JP20bm0304001)、JSPS KAKENHI(资助号20H03746和JP17H06176)、Mochida医学和药学研究纪念基金会和庆应义塾大学学术发展基金的部分支持。K.T.得到了日本青年科学家科学研究奖学金促进协会的支持。我们感谢协同研究资源和日本庆应义塾大学医学和化学创新中心(JKiC)，庆应义塾大学医学院的技术支持(来自Olympus的T. Tajima)。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

作者及隶属关系gydF4y2Ba

  1. 庆应义塾大学医学院器官医学系，东京，日本gydF4y2Ba

    杉本新弥，藤井雅之，大田幸，新井和也，玛野真美，石川庆子，高桥诗丽拉，南木小作和佐藤敏郎gydF4y2Ba

  2. 庆应义塾大学医学院消化内科，东京，日本gydF4y2Ba

    杉本伸弥，石川庆子，宫本健太郎，丰光光光，南木小作，金井隆典和佐藤敏郎gydF4y2Ba

  3. 庆应义塾大学医学院器官制造系，东京，日本gydF4y2Ba

    小林二gydF4y2Ba

  4. 东京大学肿瘤外科，东京，日本gydF4y2Ba

    小松藤井裕久gydF4y2Ba

  5. 日本庆应义塾大学医学和化学创新中心(JKiC)，日本东京JSR公司gydF4y2Ba

    Kazuya AraigydF4y2Ba

  6. 宫三制药有限公司，东京，日本gydF4y2Ba

    宫本茂太郎gydF4y2Ba

  7. 日本兽医与生命科学大学兽医护理与技术学院，东京，日本gydF4y2Ba

    跟HakamatagydF4y2Ba

  8. 动物生命科学研究中心，日本兽医和生命科学大学，日本东京gydF4y2Ba

    跟HakamatagydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. 山中杉本学gydF4y2Ba
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  2. 小林二gydF4y2Ba
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  3. 小松藤井裕久gydF4y2Ba
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  4. 雪太gydF4y2Ba
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  5. Kazuya AraigydF4y2Ba
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    您也可以在gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  6. 麻美MatanogydF4y2Ba
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  7. Keiko石川gydF4y2Ba
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  8. 宫本茂太郎gydF4y2Ba
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  9. Kohta ToshimitsugydF4y2Ba
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  10. Sirirat高桥gydF4y2Ba
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  11. Kosaku NankigydF4y2Ba
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  12. 跟HakamatagydF4y2Ba
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    您也可以在gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  13. Takanori KanaigydF4y2Ba
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  14. Toshiro佐藤gydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

s.s.、E.K.和Y.H.进行了动物实验并进行了分析。E.K.开发了SIC生成的外科技术。s.s.， y.o.， K.I.和S.T.进行了成像分析。s.s.， m.f.， k.a.， M.M.和K.N.建立并培养了类器官。s.s.、Y.O.和K.T.分析了数据。K.M.进行了粪便16S rRNA测序和微生物分析。T.K.提供了材料和资源。s.s.， E.K.和T.S.构思了这个项目并设计了实验。s.s.， M.F.和T.S.根据其他作者的意见撰写了手稿。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba小林二gydF4y2Ba或gydF4y2BaToshiro佐藤gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

T.S.是几项与类器官培养相关的专利的发明人，这些专利并不是直接基于当前的工作。K.A.是JSR公司的员工。涉及旋转单层类器官培养和培养类器官的技术的专利申请于2020年12月3日提交(日本专利申请2020-201332);申请人为庆应义塾大学和JSR株式会社;发明人是t.s.， S.S.和K.A.所有其他作者声明没有竞争利益。gydF4y2Ba

额外的信息gydF4y2Ba

同行评审信息gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba感谢Robert Cowles、Kim Jensen、Matthias Lutolf和Christopher Stewart对本工作的同行评审所作的贡献。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba

扩展的数据图形和表格gydF4y2Ba

图1异种移植人回肠组织的组织学和超微结构分析。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，甲苯胺蓝染色异种移植人回肠组织。gydF4y2BabgydF4y2Ba，肠细胞、杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞的代表性TEM图像。gydF4y2BacgydF4y2Ba、异种移植回肠和结肠上皮IBAT免疫染色。gydF4y2BadgydF4y2Ba，回肠中测量lyve -1阳性乳血管区域的代表性图像(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)和冒号(gydF4y2BangydF4y2Ba=异种移植。黑线包围的区域是人体组织的异种移植。白色箭头表示哺乳动物。gydF4y2BaegydF4y2Ba，回肠内lyve -1阳性乳血管面积(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)和冒号(gydF4y2BangydF4y2Ba=异种移植。gydF4y2BafgydF4y2Ba，人回肠podoplanin (D2-40)阳性乳血管的代表性图像(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)和冒号(gydF4y2BangydF4y2Ba3)纸巾。gydF4y2BaggydF4y2Ba，人回肠中每个隐窝内封闭的podoplanin阳性乳血管面积(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)和冒号(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba，代表图像来自两个(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba)，三个(gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba)及六或十个(gydF4y2BadgydF4y2Ba)生物独立样本的分析结果相似。比例尺，4 μm (gydF4y2BabgydF4y2Ba)， 100 μm (gydF4y2BacgydF4y2Ba)， 200 μm (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和500 μm (gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba)．gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba，柱状表示均值(gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba)．＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.041(双面韦尔奇gydF4y2BatgydF4y2Ba以及)(gydF4y2BaegydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图2二维人十二指肠和回肠类器官分析。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，融合后培养4天的2D回肠类器官的显微镜视图，存在(底部)或不存在(顶部)持续的介质搅拌。所示为每种情况的垂直横切面组织病理学(苏木精-伊红染色，H&E)。gydF4y2BabgydF4y2Ba， 2D回肠类器官流动多光子成像(LGR5报告，红色)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，血流刺激的2D十二指肠类器官和人十二指肠组织中ACE2的免疫荧光染色。gydF4y2BadgydF4y2Ba， Ki67免疫荧光染色和分化肠细胞标记物在二维十二指肠类器官中有(上)或无(下)流动。gydF4y2BaegydF4y2Ba，中等旋转0、1、2或4天后2D十二指肠类器官的层次聚类，使用时间点间差异表达的基因。gydF4y2BafgydF4y2Ba，在有或没有连续流动的回肠类器官的2D培养物中，蔗糖-异戊酸酶和IBAT的染色。gydF4y2BaggydF4y2Ba，左，二维回肠类器官TEM图像。右，二维回肠类器官中有无流动的微绒毛长度。gydF4y2BabgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba核反染为白色。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，来自10个使用两种不同类器官线的实验结果相似的代表图像(gydF4y2BangydF4y2Ba= 2)。gydF4y2BabgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba，其中一个(gydF4y2BaggydF4y2Ba)，两个(gydF4y2BabgydF4y2Ba)及三个(gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba)实验结果相似。比例尺，1 μm (gydF4y2BaggydF4y2Ba(右)，4 μm (gydF4y2BaggydF4y2Ba(左)，50 μm (gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba)， 100 μm (gydF4y2BabgydF4y2Ba)和200 μm (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba)．gydF4y2BaggydF4y2Ba，中线表示手段;＊＊＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001(单向方差分析，事后Tukey 's多重比较检验)。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图3大鼠空肠回肠切除术的手术过程。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba，图表及图像显示总(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)及小计(gydF4y2BabgydF4y2Ba空肠回肠切除术。次全切除组保留回肠末端3cm。白色箭头表示吻合部位。gydF4y2Ba

图4大鼠SBS模型。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，显示SBS模型的图表。全切除组从空肠开始至回肠末端切除空肠。次全切除组保留回肠末端3cm。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba，体重的变化(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和总生存率(gydF4y2BacgydF4y2Ba)的对照组大鼠(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;黑色)，次全切除(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;橙色)和全切除(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;蓝色)组。数据归一化为第0天体重。每一个十字标记表明老鼠是按照安乐死标准被杀死的。盒装的十字架代表样本分析的预定安乐死。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.002;双面对数秩检验(gydF4y2BacgydF4y2Ba)．gydF4y2BadgydF4y2Ba血清维生素B水平gydF4y2Ba12gydF4y2Ba、白蛋白、总胆固醇(gydF4y2BangydF4y2Ba每人4个)。条形代表平均值，数据来自两个独立的实验。gydF4y2BadgydF4y2Ba, *gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.032;**gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.002;＊＊＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001(单向方差分析，事后Tukey 's多重比较检验)。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图5不同空肠回肠保存模式的大鼠SBS模型。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，显示SBS模型的图表。全切除组从空肠开始至回肠末端切除空肠。次全切除组保留回肠末端1cm。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba，体重的变化(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和总生存率(gydF4y2BacgydF4y2Ba)大鼠次全切除(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;绿色)和全切除(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;蓝色)组。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.008;双面对数秩检验(gydF4y2BabgydF4y2Ba)．gydF4y2BadgydF4y2Ba，空肠保存SBS模型的图表。全切除组保留空肠4cm;回肠则不然。次全切除组保留空肠4cm，回肠末端1cm或3cm。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba，体重的变化(gydF4y2BaegydF4y2Ba)和总生存率(gydF4y2BafgydF4y2Ba)的对照组大鼠(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;黑色)，次全切除(1cm，gydF4y2BangydF4y2Ba= 5，绿色;3厘米,gydF4y2BangydF4y2Ba= 3，橙色)和全切除(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;蓝色)组。gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.025;趋势的双侧对数秩检验(gydF4y2BafgydF4y2Ba)．数据归一化为第0天体重(gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba)．每一个叉表示老鼠是按照安乐死的标准被杀死的。盒装的十字架代表样本分析的预定安乐死。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图6大鼠空肠和回肠类器官的基因表达谱。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba，表示gydF4y2Ba吉普赛人gydF4y2Ba，gydF4y2BaPdx1gydF4y2Ba（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)，gydF4y2BaSlc10a2gydF4y2Ba(IBAT)和gydF4y2BaReg3ggydF4y2Ba（gydF4y2BabgydF4y2Ba)在大鼠空肠、回肠和结肠类器官存在或不存在afamin/WNT3A和noggin的情况下。表达式值是相对于显示的gydF4y2BaActbgydF4y2Ba表达式。数据为平均值±s.e.m.， N.D，未检测到。数据代表两个独立的实验，技术重复，结果相似。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图7大鼠回肠类器官移植及精细吻合方法。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，类器官移植的程序，解剖结肠血管夹紧(左)，结肠或回肠类器官移植(中)，管腔内保留类器官(右)。gydF4y2BabgydF4y2Ba、对照结肠和去上皮结肠H&E染色;类器官移植后一周，对去上皮结肠段进行H&E和蔗糖-异戊酸酶染色。gydF4y2BacgydF4y2Ba，图表和图像显示了常规和精细的方法，以吻合空肠开始和口侧SIC。将肠的每一端斜切，以扩大吻合口的口径，防止狭窄。gydF4y2BadgydF4y2Ba、大鼠对照回肠隐绒毛长度、造口移植回肠隐绒毛长度、植入回肠隐绒毛长度(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3只老鼠，gydF4y2BangydF4y2Ba=每人20个地窖)。隐窝绒毛长度由独立研究人员以盲法测量。gydF4y2BaegydF4y2Ba在初次手术后一周，SIC的图表和图像恢复到初始位置。gydF4y2BafgydF4y2Ba类器官移植后1个月，被移植回肠H&E及蔗糖异戊酸酶染色恢复原位。gydF4y2BaggydF4y2Ba移植回肠、对照结肠和回肠的阿利新蓝/PAS染色。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba，白色箭头为吻合点。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba，代表图像来自三个(gydF4y2BabgydF4y2Ba)及四个(gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba)生物学上独立的样本分析结果相似;比例尺，50 μm (gydF4y2BabgydF4y2Ba)和200 μm (gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba)．gydF4y2BadgydF4y2Ba，中线表示手段;＊＊＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001(单向方差分析，事后Tukey 's多重比较检验)。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图8大鼠结肠造口移植回肠和结肠上皮组织病理学。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，移植回肠蔗糖酶-异戊酸酶染色恢复到插入期(第1、2、4、7、10、30天)。gydF4y2BabgydF4y2Ba、蔗糖异麦芽糖酶阳性隐绒毛在大鼠对照回肠、植入时移植回肠在造口、植入时移植回肠在各时间点的长度百分比(gydF4y2BangydF4y2Ba=每个20或40个地窖)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，荧光素酶ISH共染(红色;移植细胞)和Muc2(绿色;杯状细胞)。gydF4y2BadgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba,老鼠gydF4y2BaLgr5就gydF4y2Ba伊什(红色;干细胞)和溶菌酶染色(绿色;Paneth细胞)。白色箭头表示潘氏单元格(gydF4y2BadgydF4y2Ba)．用白线框定的区域gydF4y2BadgydF4y2Ba显示在较高的放大倍数中gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba．gydF4y2BaggydF4y2Ba移植回肠(左)和结肠(右)上皮中荧光素酶ISH(红色)和NPC1L1染色(绿色)。gydF4y2BahgydF4y2Ba，经H&E染色(上)和阿利新蓝/PAS染色(下)鉴定的插入SIC中受体结肠与移植回肠上皮之间的边界。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，回肠类器官移植大鼠的代表性生物发光图像，显示荧光素酶阳性移植物稳定植入。gydF4y2BajgydF4y2Ba，荧光素酶阳性回肠移植面积估计(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;红色)和冒号(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;蓝色)在标准或计划安乐死的大鼠中的类器官。gydF4y2BakgydF4y2Ba，gydF4y2BalgydF4y2Ba， TUBB3免疫染色(gydF4y2BakgydF4y2Ba)及S100 (gydF4y2BalgydF4y2Ba)在移植回肠和对照回肠中。gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，结肠类器官移植组织LYVE-1全装染色。gydF4y2BangydF4y2Ba，移植回肠组织CD31免疫染色。插图显示更高的放大倍率。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BahgydF4y2Ba，白色虚线为结肠与移植回肠上皮之间的边缘。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BahgydF4y2Ba，gydF4y2BakgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BangydF4y2Ba，其中一个(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)，两个(gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaggydF4y2Ba，gydF4y2BakgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)，三个(gydF4y2BangydF4y2Ba)和十个(gydF4y2BahgydF4y2Ba)生物学上独立的样本分析结果相似;比例尺，50 μm (gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba)， 100 μm (gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba)和200 μm (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2BahgydF4y2Ba，gydF4y2BakgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BangydF4y2Ba)．gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaggydF4y2Ba，gydF4y2BakgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BangydF4y2Ba核反染为白色。gydF4y2BabgydF4y2Ba，中线为中位数;＊＊＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001(单向方差分析)。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图9 AMCA肽和nbd -葡萄糖在SIC中的吸收分析。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba， AMCA肽暴露后浅表上皮(结肠、回肠、回肠移植组织或结肠移植组织)的代表性图像(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)或nbd -葡萄糖(gydF4y2BabgydF4y2Ba)使用或不使用指示抑制剂。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba， AMCA金额的比较(gydF4y2BacgydF4y2Ba)或NBD (gydF4y2BadgydF4y2Ba)强度除以每个组织中每个显微场的总核面积。每个点代表一个微观场(gydF4y2BangydF4y2Ba= 10场，每个)，每种颜色表示一个单独的实验。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba3个(对照结肠和对照回肠)、4个(回肠移植组织)和2个(结肠移植组织)生物独立样本的结果相似。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba、比例尺，100 μm;白色，核反染。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，中线为中位数;方框限制显示上下四分位数;胡须显示1.5 ×四分位范围。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图10 SBS大鼠粪便微生物剖面。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，左，对照大鼠粪便菌群细菌群落结构的Bray-Curtis差异的PCoA (gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)，全切除(0 cm;gydF4y2BangydF4y2Ba= 8)，次全切除(1cm，gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;3厘米,gydF4y2BangydF4y2Ba= 4)和移植(结肠，gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;回肠,gydF4y2BangydF4y2Ba= 4)组。对，每组微生物群之间的布雷-柯蒂斯距离分布。距离为0表示相同的微生物群组成;1代表完全不同。gydF4y2BabgydF4y2Ba，对照组粪便菌群中OTUs数量(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)，全切除(0 cm;gydF4y2BangydF4y2Ba= 8)，次全切除(1cm，gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;3厘米,gydF4y2BangydF4y2Ba= 4)和移植(结肠，gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;回肠,gydF4y2BangydF4y2Ba= 4)组。gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaegydF4y2Ba，显示组间差异丰度类群LDA效应值得分的条形图。红色条形代表在健康对照大鼠中鉴定出的微生物群的相对丰度(gydF4y2BacgydF4y2Ba)，在回肠类器官移植组(gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba)．蓝条表示全切除组中确定的菌群相对丰度(gydF4y2BadgydF4y2Ba)或结肠器官移植组(gydF4y2BaegydF4y2Ba)在全切除组中也有发现gydF4y2BacgydF4y2Ba．gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，右，中线为中位数;方框限制显示上下四分位数;胡须显示1.5 ×四分位范围。F_，科的种;G_，属的种;G__，属中未定义的种。gydF4y2BabgydF4y2Ba，数据以均值±s.d表示。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba, *gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.033;**gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.001;＊＊＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001(单向方差分析，事后Tukey 's多重比较检验)。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

补充信息gydF4y2Ba

补充表gydF4y2Ba

补充表1。qPCR引物序列列表。gydF4y2Ba

报告总结gydF4y2Ba

视频1gydF4y2Ba

:人回肠异种移植物中Lyve-1染色。人回肠异种移植物组织(蓝色;RFP(右)与NBD胆固醇荧光叠加(绿色;NBD(左)。gydF4y2Ba

视频2gydF4y2Ba

:在旋转振动筛上产生腔内流。人肠道类器官单分子膜在ThinCert 24孔板上培养，在旋转振动筛上以150转/分钟的速度摇动产生介质流。gydF4y2Ba

视频3gydF4y2Ba

:连续流式培养的单层人十二指肠类器官的全挂片。单层培养人十二指肠类器官的多光子Z堆栈图像。膜复染色;红色的。核复染色;白色比例尺，100 μm。gydF4y2Ba

视频4gydF4y2Ba

:器官移植结肠段周期性蠕动。回肠器官移植结肠段在空肠和回肠末端之间周期性蠕动，胃复安给药(4倍速)。SIC的生物发光图像(左)显示了荧光素酶的稳定植入gydF4y2Ba+gydF4y2Ba瀑样。gydF4y2Ba

视频5gydF4y2Ba

: Lyve-1的三维重建gydF4y2Ba+gydF4y2BaSIC的乳状细胞。大鼠回肠器官移植组织中Lyve-1的整体染色(红色)。核复染色;白色gydF4y2Ba

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杉本，S.，小林，E.，藤井，M.。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba一种基于类器官的器官再利用方法治疗短肠综合征。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba592gydF4y2Ba， 99-104(2021)。https://doi.org/10.1038/s41586-021-03247-2gydF4y2Ba

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  • DOIgydF4y2Ba：gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586-021-03247-2gydF4y2Ba

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