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表皮生长因子受体激活lenvatinib限制了肝癌的响应gydF4y2Ba

自然gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba595年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba730 - 734 (gydF4y2Ba2021年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba引用这篇文章gydF4y2Ba

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文摘gydF4y2Ba

肝细胞癌(HCC)——最常见的肝脏癌症咄咄逼人的恶性肿瘤几乎没有有效的治疗方法gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。Lenvatinib多种受体酪氨酸激酶小分子抑制剂,用于治疗晚期肝癌患者,但是这种药只有有限的临床受益gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。在这里,使用一个kinome-centred CRISPR-Cas9遗传屏幕,我们表明,抑制表皮生长因子受体(EGFR)与lenvatinib合成致命的肝癌。表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼的组合和lenvatinib显示强大anti-proliferative影响体外肝癌细胞系中表达EGFR和异种移植肝癌细胞株体内,免疫活性的小鼠模型和patient-derived小鼠肝细胞癌肿瘤。从力学上看,抑制纤维母细胞生长因子受体(FGFR) lenvatinib治疗导致反馈的激活EGFR-PAK2-ERK5信号轴,这是被EGFR抑制。12晚期肝癌患者的治疗对lenvatinib治疗的结合lenvatinib +吉非替尼(试验标识符NCT04642547)导致有意义的临床反应。这里标识的联合治疗可能代表一个有前途的战略大约50%的晚期肝癌患者有高水平的表皮生长因子受体。gydF4y2Ba

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图1:CRISPR-Cas9屏幕识别表皮生长因子受体的合成致命的目标lenvatinib肝癌。gydF4y2Ba
图2:合成致命lenvatinib和表皮生长因子受体抑制剂对肝癌细胞的影响表达高水平的表皮生长因子受体在体外和体内。gydF4y2Ba
图3:反馈的激活EGFR-PAK2-ERK5级联lenvatinib限制了肝癌细胞的敏感性。gydF4y2Ba
图4:响应患者的肝癌lenvatinib +吉非替尼治疗。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

所有数据都支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。RNA-sequencing数据存入基因表达综合(gydF4y2BaGSE157905gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba源数据gydF4y2Ba本文提供的。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

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    公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

下载参考gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

我们感谢r·g·h·Beets-Tan讨论在MRI图像分析和帮助。这项工作从欧洲研究理事会资助(ERC 787925 R.B.),荷兰癌症协会通过Oncode研究所,中国国家自然科学基金(82073039 H.J.,82011530441 H.J.,81702838 H.J.,81920108025 to W.Q. and 81801800 to Y.S.), National Science and Technology Key Project of China (2018ZX10732202-002-003 to W.Q. and 2018ZX10302205-002-003 to H.J.), Shanghai Rising-Star Program (19QA1408200 to H.J.), Shanghai Municipal Science and Technology Project (20JC1411100 to W.Q.), 111 project (B21024 to W.Q.), Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (2018YQ20 to H.J.) and Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (YG2019GD01 to H.J. and PY11-17-013 to H.J.). We thank the facilities of The Netherlands Cancer Institute.

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. 庄的太阳gydF4y2Ba

    现在地址:免疫调控在癌症组,德国癌症研究中心,德国海德堡gydF4y2Ba

  2. 这些作者的贡献同样:Haojie金,Yaoping Shi,渊源Lv, Shengxian元gydF4y2Ba

作者和联系gydF4y2Ba

  1. 癌基因及相关基因国家重点实验室,上海癌症研究所,瑞金医院,上海交通大学医学院,上海,中国gydF4y2Ba

    Haojie金、渊源Lv Siying王村,洋洋周、静灵,回族,尝试郭,Xingling郑,薄熙来秦翟&杨伟鑫gydF4y2Ba

  2. 分子致癌作用,分工Oncode研究所,荷兰癌症研究所,阿姆斯特丹,荷兰gydF4y2Ba

    Haojie金、软木Lieftink Liqin Wang Matheus•恩里克•迪亚斯,弗勒Jochems,阿斯特丽德Bosma,大肠Marielle Hijmans,尼基塔Isima,罗德里克l . Beijersbergen &伯纳兹雷内gydF4y2Ba

  3. 部门介入肿瘤学、瑞金医院、上海交通大学医学院,上海,中国gydF4y2Ba

    崔Yaoping史,丹和Bo翟gydF4y2Ba

  4. 肝脏手术的第三部门,东方肝胆的手术医院,上海,中国gydF4y2Ba

    Shengxian元,元阳&熊维平周gydF4y2Ba

  5. 肿瘤生物学和免疫学、分工Oncode研究所,荷兰癌症研究所,阿姆斯特丹,荷兰gydF4y2Ba

    Christel f·a·拉米雷斯Marnix惠普de Groot,塞雷娜Vegna &莱拉AkkarigydF4y2Ba

  6. 细胞和化学生物学、莱顿、荷兰莱顿大学医学中心gydF4y2Ba

    Haiqiu吴gydF4y2Ba

  7. 免疫学、分工Oncode研究所,荷兰癌症研究所,阿姆斯特丹,荷兰gydF4y2Ba

    庄的太阳gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. Haojie金gydF4y2Ba
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  2. Yaoping史gydF4y2Ba
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  3. 渊源LvgydF4y2Ba
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  4. Shengxian元gydF4y2Ba
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  5. Christel f·a·拉米雷斯gydF4y2Ba
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  6. 软木LieftinkgydF4y2Ba
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  7. Liqin王gydF4y2Ba
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  8. Siying王gydF4y2Ba
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  9. 王村gydF4y2Ba
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  10. Matheus•恩里克•迪亚斯gydF4y2Ba
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  11. 弗勒JochemsgydF4y2Ba
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  12. 杨元gydF4y2Ba
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  13. 阿斯特丽德BosmagydF4y2Ba
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  14. 大肠Marielle HijmansgydF4y2Ba
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  15. Marnix惠普de GrootgydF4y2Ba
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  16. 瑟瑞娜VegnagydF4y2Ba
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  17. 丹崔gydF4y2Ba
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  18. “阳阳”周gydF4y2Ba
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  19. 京凌gydF4y2Ba
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  20. 回族王gydF4y2Ba
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  21. 郭将尝试gydF4y2Ba
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  22. Xingling郑gydF4y2Ba
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  23. 尼基塔IsimagydF4y2Ba
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  24. Haiqiu吴gydF4y2Ba
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  25. 庄的太阳gydF4y2Ba
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  26. 罗德里克l . BeijersbergengydF4y2Ba
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  27. 莱拉AkkarigydF4y2Ba
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  28. 被周gydF4y2Ba
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  29. Bo翟gydF4y2Ba
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  30. 杨伟鑫秦gydF4y2Ba
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  31. 雷内·伯纳德gydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

R.B.,W.Q., B.Z. and W.Z. supervised all of the research. R.B., W.Q. and H.J. wrote the manuscript. H.J., Y.L., S.Y., C.F.A.R., S.W., F.J., A.B., Y.Z., J.L., H. Wang, Y.G., X.Z., M.H.P.d.G., S.V. and N.I. designed and performed the preclinical experiments. H.J., C.L. and R.L.B. performed data analysis. B.Z., Y.S. and D.C. designed and performed the clinical study. L.W., C.W., M.H.D., Y.Y., E.M.H., H. Wu, C.S., R.L.B. and L.A. provided advice and technical support for the project. All authors commented on the manuscript.

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba被周gydF4y2Ba,gydF4y2BaBo翟gydF4y2Ba,gydF4y2Ba杨伟鑫秦gydF4y2Ba或gydF4y2Ba雷内·伯纳德gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

H.J.和R.B.列为发明人专利申请使用这里描述的药物组合。其他作者声明没有利益冲突。gydF4y2Ba

额外的信息gydF4y2Ba

同行审查的信息gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba感谢匿名评论者对他们的贡献的同行评审工作。同行审查报告。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba

扩展数据数据和表gydF4y2Ba

扩展数据图1激酶组CRISPR屏幕SNU449 lenvatinib-resistant肝癌细胞系。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba、肝癌细胞体外抗lenvatinib治疗。短期生存能力分析肝癌细胞系。细胞治疗浓度增加lenvatinib 72 h,并使用CellTiter-Blue细胞生存能力确定。数据均值±s.e.m。细胞系和半峰抑制浓度(ICgydF4y2Ba50gydF4y2Ba5)值<μM列为相对敏感的细胞,而与IC细胞系gydF4y2Ba50gydF4y2Ba> 5μM列为相对耐药细胞。SNU449、JHH1 SNU182、PLC / PRF5 MHCC97H, HepG2, SNU398, Huh7 Hep3B,gydF4y2BangydF4y2Ba= 8;Huh6 SK-Hep1,gydF4y2BangydF4y2Ba= 7。gydF4y2BabgydF4y2Ba散点图的日志gydF4y2Ba10gydF4y2Ba改变了规范化阅读项独立的生物复制的壁虎库慢病毒转导gydF4y2BaRgydF4y2Ba2gydF4y2Ba值显示(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。复制从一式三份转导sgRNA层面表现出良好的相关性。gydF4y2BaTgydF4y2Ba0gydF4y2Ba嘌呤霉素选择后,SNU449细胞;gydF4y2BaTgydF4y2Ba未经处理的gydF4y2BaSNU449细胞培养14天没有药物治疗;gydF4y2BaTgydF4y2Ba治疗gydF4y2BaSNU449细胞培养14天10μM lenvatinib。gydF4y2BacgydF4y2Ba、褶皱变化分布的gRNAs针对基本在三个独立的生物基因或不必要的基因复制。重要基因的sgRNAs强烈耗尽目标相对于sgRNAs不必要的基因,突显出屏幕的质量。“p”, 50 sgRNAs针对10至关重要的基因(红色);“n”, 50岁的新控制sgRNAs(蓝色);“x”, 5860年sgRNAs瞄准504年人类激酶(灰色)。gydF4y2BadgydF4y2Ba,平均日志gydF4y2Ba2gydF4y2Ba转换褶皱的变化每个人表皮生长因子受体的gRNA汇集CRISPR库(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验)。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图2合成致命lenvatinib和表皮生长因子受体抑制剂对肝癌细胞的影响表达高水平的表皮生长因子受体在体外。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba,表皮生长因子受体gydF4y2Ba高gydF4y2Ba肝癌细胞系(SNU449、JHH1 Huh6和SNU182)和表皮生长因子受体gydF4y2Ba低gydF4y2Ba细胞(SNU398和HepG2)处理lenvatinib,表皮生长因子受体抑制剂(吉非替尼或埃罗替尼)在表示浓度或它们的组合。生长曲线测定Incucyte活细胞分析。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 5。gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BalgydF4y2Ba在图,三个独立的量化分析。gydF4y2Ba2 b-ggydF4y2Ba。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验。gydF4y2Ba米gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaogydF4y2Ba具有抗药性,异位EGFR表达EGFR lenvatinibgydF4y2Ba低gydF4y2Ba细胞。gydF4y2Ba米gydF4y2Bap-EGFR、免疫印迹分析和总表皮生长因子受体水平SNU398 HepG2细胞感染控制或表皮生长因子受体超表达向量。一半作为控制。gydF4y2BangydF4y2Ba,gydF4y2BaogydF4y2Ba,SNU398和HepG2细胞表达控制向量或表皮生长因子受体是培养有或没有lenvatinib (SNU398 5μM;HepG2 10μM)。gydF4y2BangydF4y2Ba,这些细胞被固定、染色和拍摄后14天。gydF4y2BaogydF4y2Ba三个独立分析、量化。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图3索拉非尼和表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼没有在肝癌细胞体外协同作用。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba与索拉非尼治疗肝癌细胞系,表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼表示浓度或它们的组合。这些细胞被固定和染色后10 - 14天。代表三个独立实验的数据。gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BalgydF4y2Ba所示,三个独立的量化分析gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图4幸福独立模型评估lenvatinib之间的协同效应或索拉非尼与吉非替尼在肝癌细胞。gydF4y2Ba

幸福独立模型应用于集落形成实验的量化数据扩展数据无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Bag-l,gydF4y2Ba3 g-lgydF4y2Ba。数据在未经处理的情况下(没有lenvatinib或吉非替尼)被规范化为0,表示没有抑制细胞的可行性。然后,所产生的附加分数(blissAdd)乘以两单一药物的归一化效果。我们进一步减少计算的可行性减去均值的blissAdd测量组合得分的均值(测量)。绿色背景表示的协同效应gydF4y2BaPgydF4y2Ba≤0.05,当生存能力下降超过10%。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba,幸福独立分析吉非替尼和lenvatinib扩展数据图所示。gydF4y2Ba2 g-lgydF4y2Ba。gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BalgydF4y2Ba,幸福独立分析吉非替尼和索拉非尼扩展数据图所示。gydF4y2Ba3 g-lgydF4y2Ba。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由未配对的双面学生的决定gydF4y2BatgydF4y2Ba以及gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图5表皮生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体的敏感性增加gydF4y2Ba高gydF4y2Ba肝癌细胞FGFR抑制剂体外。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba11、长期集落形成试验治疗肝癌细胞株FGFR抑制剂AZD4547 (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和BGJ398 (gydF4y2BabgydF4y2Ba)。细胞生长在没有或存在药物浓度表示的10 - 14天,固定和染色。gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba,表皮生长因子受体gydF4y2Ba高gydF4y2Ba肝癌细胞系(SNU449、JHH1 Huh6和SNU182)服用FGFR抑制剂(AZD4547或BGJ398),表皮生长因子受体抑制剂(吉非替尼)在表示浓度或它们的组合。生长曲线测定Incucyte活细胞分析。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 5。gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BalgydF4y2Ba,FGFR抑制剂(AZD4547或BGJ398)而不是FGFR4-specific抑制剂blu - 554显示表皮生长因子受体的协同效应和表皮生长因子受体抑制剂gydF4y2Ba高gydF4y2Ba肝癌细胞体外。肝癌细胞系和表皮生长因子受体表达水平不同对待FGFR抑制剂(AZD4547或BGJ398), FGFR4-specific抑制剂(blu - 554),表皮生长因子受体抑制剂(吉非替尼或埃罗替尼)或表示浓度的不同组合。这些细胞被固定和染色后10 - 14天。gydF4y2Ba米gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaogydF4y2Ba,SNU449 JHH1细胞接受吉非替尼(2.5μM SNU449;0.625μM JHH1)、BGJ398索拉非尼,或两个或三个药物的组合。gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,这些细胞被固定、染色和拍摄后14天。gydF4y2BangydF4y2Ba,gydF4y2BaogydF4y2Ba三个独立分析、量化。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图6 Lenvatinib +表皮生长因子受体抑制剂抑制ERK1/2 MAPK在EGFR通路gydF4y2Ba高gydF4y2Ba肝癌细胞。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba、免疫印迹和量化p-EGFR和p-ERK1/2水平显示治疗后在肝癌细胞中。表皮生长因子受体gydF4y2Ba高gydF4y2Ba和表皮生长因子受体gydF4y2Ba低gydF4y2Ba肝癌细胞系lenvatinib对待,表皮生长因子受体抑制剂(吉非替尼或埃罗替尼)或其组合表示浓度的24 h。探讨了蛋白质提取与特定的抗体表皮生长因子受体(道达尔和磷酸化)ERK1/2一半寿命(道达尔和磷酸化)和(如加载控制)。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BajgydF4y2Ba、肝癌细胞系SNU449 (gydF4y2BaggydF4y2Ba),JHH1 (gydF4y2BahgydF4y2Ba),Huh6 (gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)和SNU182 (gydF4y2BajgydF4y2Balenvatinib)处理DMSO,吉非替尼或两者的结合药物24 h。的mRNA水平10转录MAPK信号的目标(gydF4y2BaDUSP4gydF4y2Ba,gydF4y2BaDUSP6 shpgydF4y2Ba,gydF4y2BaETV4gydF4y2Ba,gydF4y2BaETV5gydF4y2Ba,gydF4y2BaEPHA2gydF4y2Ba,gydF4y2BaEPHA4gydF4y2Ba,gydF4y2BaSPRY2gydF4y2Ba,gydF4y2BaSPRY4gydF4y2Ba,gydF4y2BaPHLDA1gydF4y2Ba和gydF4y2BaCCND1gydF4y2Ba)是由RT-qPCR分析。gydF4y2BaACTBgydF4y2Ba(编码β-actin)作为内部控制。数据均值±s.e.m。(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图7 lenvatinib和吉非替尼抑制肿瘤生长在没有毒性cell-line-derived免疫缺陷小鼠模型体内。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BajgydF4y2Ba、肝癌细胞生长在BALB / c裸小鼠肿瘤异种移植。成立后,肿瘤(~ 200毫米gydF4y2Ba3gydF4y2Ba),老鼠接受车辆,lenvatinib(4毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)、吉非替尼(80毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)或lenvatinib(4毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)+吉非替尼(80毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba),指定的天数。代表的图像),PCNA, ki - 67,裂解caspase-3 SNU449和CD31染色(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和Huh6 (gydF4y2BabgydF4y2Ba)异种移植模型。酒吧、规模50μm。gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BajgydF4y2BaPCNA的量化gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞(gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BaggydF4y2Ba),ki - 67gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞(gydF4y2BadgydF4y2Ba,gydF4y2BahgydF4y2Ba),裂解caspase-3gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞(gydF4y2BaegydF4y2Ba,gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)和微血管密度(MVD) (gydF4y2BafgydF4y2Ba,gydF4y2BajgydF4y2Ba)从每组大功率领域具有代表性的部分。gydF4y2BangydF4y2Ba= 6 /组。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2BakgydF4y2Ba,gydF4y2BalgydF4y2Ba小鼠的体重SNU449 (gydF4y2BakgydF4y2Ba)和Huh6 (gydF4y2BalgydF4y2Ba)异种移植模型。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 6小鼠每组gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图8的组合lenvatinib和吉非替尼抑制肿瘤生长和延长生存时间在HCC PDX体内小鼠模型。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba,四个HCC PDX模型建立和检查包含IHC EGFR表达的分析。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,代表图像)和表皮生长因子受体染色四PDX模型。酒吧、规模50μm。gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2BaHgydF4y2Ba表皮生长因子受体表达水平的分数四PDX模型。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 5样本。gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BangydF4y2Ba之后,建立肿瘤(~ 200毫米gydF4y2Ba3gydF4y2Ba),老鼠接受车辆,lenvatinib(4毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)、吉非替尼(80毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)或lenvatinib(4毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)+吉非替尼(80毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)。gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba增长曲线的四个治疗肝癌PDX模型鼠的车辆,lenvatinib,吉非替尼或它们的组合。gydF4y2BangydF4y2Ba= 5老鼠每组。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由双向方差分析与图基多重比较。gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BajgydF4y2Ba后,kaplan meier PDX模型的生存曲线表明治疗。gydF4y2BangydF4y2Ba= 5老鼠每组。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由log-rank Mantel-Cox测试。gydF4y2BakgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BangydF4y2Ba,身体重量PDX模型小鼠的上述治疗进行评估。gydF4y2BangydF4y2Ba= 5老鼠每组。数据均值±s.e.mgydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图9 lenvatinib和吉非替尼抑制肿瘤生长没有毒性的免疫活性的体内小鼠模型。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba总表皮生长因子受体的免疫印迹分析水平在小鼠肝组织和小鼠肝癌细胞(Hepa1-6)。代表三个独立的实验。gydF4y2BabgydF4y2Ba与lenvatinib Hepa1-6细胞治疗,表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼表示浓度或它们的组合。这些细胞被固定和染色后7天。代表三个独立的实验。gydF4y2BacgydF4y2Ba后,肝内接种Hepa1-6 C57BL / 6小鼠细胞,小鼠接受车辆,lenvatinib(4毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)、吉非替尼(80毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)或lenvatinib(4毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)+吉非替尼(80毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba为2周)。肿瘤重量测定。数据均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba= 6小鼠每组。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2BadgydF4y2Ba的老鼠,身体重量Hepa1-6原位模型与上述治疗进行评估。gydF4y2BangydF4y2Ba= 6小鼠每组。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaegydF4y2Ba基因传递的示意图,水动力尾静脉注射(HDTVi) Myc原癌基因转座子系统和针对CRISPR-Cas9向量gydF4y2BaTrp53gydF4y2Ba肿瘤抑制基因,用于诱导肝细胞癌2 - 3周后水动力尾静脉注射。gydF4y2BafgydF4y2Ba总表皮生长因子受体的免疫印迹分析水平在小鼠肝组织和小鼠肝癌细胞(gydF4y2BaMycgydF4y2BaOEgydF4y2BaTrp53gydF4y2BaKOgydF4y2Ba)。代表三个独立的实验。gydF4y2BaggydF4y2Ba,gydF4y2BaMycgydF4y2BaOEgydF4y2BaTrp53gydF4y2BaKOgydF4y2Ba与lenvatinib治疗小鼠肝癌细胞,表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼或它们的组合表示浓度,分别。这些细胞被固定和染色后5天。代表三个独立的实验。gydF4y2BahgydF4y2Ba从小鼠轴承,存活曲线生成的gydF4y2BaMycgydF4y2BaOEgydF4y2BaTrp53gydF4y2BaKOgydF4y2Ba肿瘤、治疗车(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6;中位数生存11天),lenvatinib(4毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba;gydF4y2BangydF4y2Ba= 9;23天的生存中值)、吉非替尼(80毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba;gydF4y2BangydF4y2Ba= 6;生存中值的13.5天)或lenvatinib +吉非替尼(gydF4y2BangydF4y2Ba= 9;平均31天)的生存。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面生存率较。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,身体重量的老鼠gydF4y2BaMycgydF4y2BaOEgydF4y2BaTrp53gydF4y2BaKOgydF4y2Ba与上述治疗小鼠肝癌模型评估。gydF4y2BangydF4y2Ba= 6 - 9老鼠每组。数据均值±s.e.m。gydF4y2BajgydF4y2Ba,gydF4y2BakgydF4y2Ba、老鼠轴承gydF4y2BaMycgydF4y2BaOEgydF4y2BaTrp53gydF4y2BaKOgydF4y2Ba肿瘤治疗的车辆,lenvatinib(4毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)、吉非替尼(80毫克公斤gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)或两者的结合药物治疗后丧生在终点。肿瘤作为单细胞分离悬浮液,流式细胞术分析来确定肿瘤相关的内容(NK细胞、CD8淋巴细胞gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞CD4gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞和调节性T细胞亚群)和骨髓细胞(中性粒细胞,单核细胞肿瘤相关巨噬细胞(tam)和树突细胞(dc))。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。样本大小给出的方法gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图10并发抑制ERK5和ERK1/2显示了增强体外抗肿瘤作用。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba量化的无花果。gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba有三个独立的实验。每个蛋白质的磷酸化水平标准化基于他们的总蛋白质含量。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2BabgydF4y2BaJHH1细胞,免疫印迹分析EGFR-PAK2-ERK5级联,对待lenvatinib,表皮生长因子受体抑制剂(吉非替尼和埃罗替尼)或其组合6 h。表示浓度的一半作为加载控制。gydF4y2BacgydF4y2Ba,每个蛋白质的磷酸化水平gydF4y2BabgydF4y2Ba归一化基于他们的总蛋白质含量。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2BadgydF4y2BaSNU449细胞,表皮生长因子受体表达是撞倒了两个独立的成分,和细胞进一步处理lenvatinib(5μM) 6 h。免疫印迹分析EGFR-PAK2-ERK5级联。一半作为加载控制。pLKO向量用于控制实验。gydF4y2BaegydF4y2Ba量化的无花果。gydF4y2Ba3 cgydF4y2Ba有三个独立的实验。每个蛋白质的磷酸化水平标准化基于他们的总蛋白质含量。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2BafgydF4y2BaJHH1细胞治疗与lenvatinib(5μM), PAK抑制剂FRAX1036(2.5μM)或其组合6 h,和免疫印迹分析表明抗体。gydF4y2BaggydF4y2Ba,每个蛋白质的磷酸化水平gydF4y2BafgydF4y2Ba归一化基于他们的总蛋白质含量。gydF4y2BangydF4y2Ba= 3独立实验。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2BahgydF4y2Ba,gydF4y2Ba我gydF4y2Ba、长期集落形成lenvatinib化验显示协同效应和PAK抑制剂FRAX1036 SNU449扩散(gydF4y2BahgydF4y2Ba)和JHH1 (gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)细胞。代表三个独立的实验。gydF4y2BajgydF4y2Ba,gydF4y2BakgydF4y2Ba、长期集落形成化验显示lenvatinib协同效应和ERK5抑制剂xmd8 SNU449扩散- 92 (gydF4y2BajgydF4y2Ba)和JHH1 (gydF4y2BakgydF4y2Ba)细胞。代表三个独立的实验。gydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba米gydF4y2BaSNU449 (gydF4y2BalgydF4y2Ba)和JHH1 (gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)细胞治疗lenvatinib(5μM), ERK5抑制剂xmd8 - 92(2.5μM)或其组合6 h,和免疫印迹分析表明抗体。一半作为加载控制。gydF4y2BangydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba问gydF4y2Ba淘汰赛ERK5使用lenvatinib CRISPR-Cas9系统提高了响应。ERK5淘汰赛效率是由免疫印迹SNU449 (gydF4y2BangydF4y2Ba)和JHH1 (gydF4y2BapgydF4y2Ba)细胞。一半作为加载控制。ERK5淘汰赛对扩散的影响被集落形成显示。ERK5淘汰赛SNU449 (gydF4y2BaogydF4y2Ba)和JHH1 (gydF4y2Ba问gydF4y2Ba)细胞,或各自控制细胞治疗和DMSO溶液或5μM lenvatinib。经过10天的文化,细胞被固定、染色和拍照。元,新sgRNA。gydF4y2BargydF4y2Ba、量化包含IHC染色在无花果。gydF4y2Ba3 dgydF4y2Ba。gydF4y2BangydF4y2Ba= 6 /组。数据均值±s.e.m。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值是由两面未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图11 RNA-sequencing分析lenvatinib和吉非替尼联合治疗的表皮生长因子受体gydF4y2Ba高gydF4y2Ba肝癌细胞。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba日志的热图表示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba改变基因表达变化(log2FC)在肝癌细胞SNU449 (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba),JHH1 (gydF4y2BabgydF4y2Ba),Huh6 (gydF4y2BacgydF4y2Ba)和SNU182 (gydF4y2BadgydF4y2Ba)处理DMSO, 2.5μM吉非替尼5μM lenvatinib,或两种药物24 h。微分表达式的整个基因组的基础上显示每个治疗和DMSO使用RNA-sequencing分析。只显示强劲的变化,基因平均读计数等于或大于100样本都包括在内。防止过多的给的稀释,日志gydF4y2Ba2gydF4y2Ba改变了叠化值截断,低于2−−2、高于2被设置为2。热量地图描绘所有三个治疗被生成的无监督层次聚类。一个复制用于每个样本。gydF4y2BaegydF4y2Ba基因的平均阅读数大于100每行所有样本,前25%和25%最高最低协同分数测定并显示为热量地图。这些列表和一个无监督执行层次聚类合并。gydF4y2BafgydF4y2Ba小林,GSEA分析基因的表皮生长因子受体信号下的在每一个比较。无人监督的层次聚类的归一化富集得分(NES)是用于生成一个全面的热图可视化功能的转录输出的四个细胞系。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001。gydF4y2BaggydF4y2BaGSEA策划分析基因集了,小林表皮生长因子受体信号下降,Schuhmacher " MYC目标被确定为最高的两个表达下调的基因集combination-treated四个肝癌细胞株的细胞组结合基于额外的基因改变。gydF4y2BahgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BakgydF4y2Ba每个治疗的褶皱变化preranked列表和DMSO对标志基因用于运行GSEA SNU449集(gydF4y2BahgydF4y2Ba),JHH1 (gydF4y2Ba我gydF4y2Ba),Huh6 (gydF4y2BajgydF4y2Ba)和SNU182 (gydF4y2BakgydF4y2Ba)细胞。无人监督的层次聚类的归一化富集得分被用来生成一个综合热图可视化功能的转录输出每个治疗(罗斯福< 0.1)。gydF4y2BalgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BangydF4y2Ba的基因集,GSEA表明标志“v1 MYC目标”(gydF4y2BalgydF4y2Ba),标志“MYC目标v2”(gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)和标志的喀斯特信号”(gydF4y2BangydF4y2Ba)是消极的丰富组合组基于额外的基因改变。gydF4y2Ba

扩展数据图12表达和表皮生长因子受体在肝细胞癌患者预后的影响。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba298年,包含IHC染色分析表皮生长因子受体进行肝癌患者。的gydF4y2BaHgydF4y2Ba得分方法得分为0 - 300分配给每个病人样本,基于细胞染色在不同强度的百分比。歧视性的阈值被设定为200。所有样品都归类为低(gydF4y2BaHgydF4y2Ba< 200;表皮生长因子受体gydF4y2Ba低gydF4y2Ba)或高(gydF4y2BaHgydF4y2Ba≥200;表皮生长因子受体gydF4y2Ba高gydF4y2Ba表皮生长因子受体表达。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,典型的表皮生长因子受体的图像gydF4y2Ba低gydF4y2Ba和表皮生长因子受体gydF4y2Ba高gydF4y2Ba情况下,根据他们的gydF4y2BaHgydF4y2Ba分数。酒吧,规模200μm。gydF4y2BabgydF4y2Ba、分配298例肝细胞癌患者中表皮生长因子受体表达水平的由各种表示gydF4y2BaHgydF4y2Ba评分范围。298例肝细胞癌患者,157年gydF4y2BaHgydF4y2Ba分数的gydF4y2BaHgydF4y2Ba≥200(表皮生长因子受体gydF4y2Ba高gydF4y2Ba)。kaplan meier分析总生存期(OS,gydF4y2BacgydF4y2Ba)和时间复发(竞技场队伍,gydF4y2BadgydF4y2Ba根据EGFR水平)进行。统计分析由log-rank Mantel-Cox测试。gydF4y2BaegydF4y2Ba,配偶图显示了临床试验病人流过。gydF4y2BafgydF4y2Ba,他走时和包含IHC分析显示高表皮生长因子受体在formalin-fixed石蜡包埋(病人id l)从肝癌组织部分。所有的活检时从肝脏肿瘤患者诊断或治疗原发性肝切除术。酒吧、规模50μmgydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

扩展数据图13 lenvatinib-resistant先进的肝细胞癌患者的临床反应的结合lenvatinib +吉非替尼。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba,治疗时间的示意图表示病人后与HCC的诊断。日期和治疗管理沿着箭头标注。核磁共振扫描的病人中进行lenvatinib单一疗法(IM-T1),后lenvatinib单一疗法联合治疗后(IM-T2)和(IM-T3)。红色标签表示lenvatinib治疗的持续时间;绿色标签表示吉非替尼治疗的持续时间。gydF4y2BabgydF4y2Ba、血清AFP水平的病人lenvatinib单药治疗期间监测(AFP-T1),后lenvatinib单一疗法(AFP-T2)和联合治疗后lenvatinib +吉非替尼(AFP-T3)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,治疗时间的示意图表示患者C后与HCC的诊断。gydF4y2BadgydF4y2Ba期间,病人的血清AFP水平C表示治疗。gydF4y2BaegydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BangydF4y2Ba、血清AFP水平的患者B, D-L监控之前或期间lenvatinib单一疗法(AFP-T1),后lenvatinib单一疗法联合治疗后(AFP-T2)和lenvatinib +吉非替尼(AFP-T3)。gydF4y2BaogydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaxgydF4y2Ba执行的肝癌患者,MRI扫描之前或期间lenvatinib单一疗法(IM-T1),后lenvatinib单一疗法联合治疗后(IM-T2)和lenvatinib +吉非替尼(IM-T3)。肿瘤主要目标病灶的大小来衡量MRI扫描肝癌患者被绘制gydF4y2BaygydF4y2Ba轴表示时间点和治疗持续时间gydF4y2BaxgydF4y2Ba轴gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

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补充信息gydF4y2Ba

这个文件包含补充数据1 - 2 (uncropped印迹和流式细胞仪控制策略)和试用协议。gydF4y2Ba

报告总结gydF4y2Ba

补充表1gydF4y2Ba

12招募HCC患者的特征。gydF4y2Ba

补充表2gydF4y2Ba

Kinome-centred CRISPR屏幕SNU449细胞。gydF4y2Ba

补充表3gydF4y2Ba

引物序列中存在分析中使用。gydF4y2Ba

补充表4gydF4y2Ba

信息抗体用于流式细胞术分析。gydF4y2Ba

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金,H。,Shi, Y., Lv, Y.et al。gydF4y2Ba表皮生长因子受体激活lenvatinib限制了肝癌的响应。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba595年gydF4y2Ba,730 - 734 (2021)。https://doi.org/10.1038/s41586 - 021 - 03741 - 7gydF4y2Ba

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