摘要
在筛选超大化学文库以发现配体方面有相当大的兴趣，无论是经验上还是计算上1，2，3.，4．努力集中在易于合成的分子上，不可避免地留下了许多未被探索的化学类型。在这里，我们研究了一个定制的四氢吡啶虚拟库的基于结构的对接，这种支架在一般的十亿分子虚拟库中采样很差，但很适合许多胺能g蛋白偶联受体。使用三个输入，每个输入都有不同的可用衍生物，一锅C-H烯基化，电环化和还原为四氢吡啶核心提供多达六个衍生化位点5，6，7．将7500万个四氢吡啶的虚拟库与5-羟色胺模型进行对接2受体(5 -2R)导致了17个初始分子的合成和测试。这些分子中有四个对5-HT具有低摩尔活性2或者5-HT2 b受体。基于结构的优化产生了5-HT2R激动剂(R）-69及(R）-70，其一半最大有效浓度分别为41 nM和110 nM，以及不同于迷幻药5-HT的异常信号传导动力学2R受体激动剂。低温电子显微镜结构分析证实了预测的与5-HT的结合模式2R.这些新的激动剂的有利物理特性赋予高脑渗透性，使小鼠行为测定。值得注意的是，与经典的5-HT相比，这两种药物都没有迷幻活性2R激动剂，而两者在小鼠模型中都具有强大的抗抑郁活性，并且具有与抗抑郁药(如氟西汀)相同的疗效，剂量低至1/40。将考虑使用定制虚拟库对药理学相关化学空间进行采样的前景。
这是订阅内容的预览，通过你所在的机构访问
访问选项
订阅《自然》+
立即在线访问《自然》和其他55种《自然》杂志
29.99美元
每月
订阅期刊
获得1年的完整期刊访问权限
199.00美元
每期仅需3.90美元
所有价格均为净价格。
增值税稍后将在结帐时添加。
税务计算将在结账时完成。
买条
在ReadCube上获得时间限制或全文访问。
32.00美元
所有价格均为净价格。
数据可用性
5-HT的低温电镜密度图及对应坐标2R与新的对接命中复合（R）-69年已分别存入电子显微镜数据库(EMDB)和蛋白质数据库(PDB)，登录代码如下:emd - 24378而且7了．THP化合物的完整库可在网上免费查阅(http://thp.docking.org/)．所有活性化合物均可根据要求从作者处获得。用于生成5-HT的序列2R同源模型可在UniProt (P28223而且5 p41595)或从PDB (4 ib4(链),4 nc3(链),一家电视台tvn 5(链))。带有相关原始数据的图包括图。2而且3.(底层活动在源数据中上传);无花果。4和扩展数据图。4而且5(电子密度图和相关文件存放在PDB);无花果。5(底层数字以Excel文件形式上传);扩展数据图。2，3.而且6(底层活动在源数据中上传);扩展数据表3.(基本数字载于补充表格5）;和补充图。3.(底层数字在Excel文件中上传)。进一步的底层数据在扩展数据表中提供4(冷冻电镜数据收集、细化和验证);补充数据1(活性化合物的合成程序，活性配体的化学纯度，光谱和三维晶体结构);和无花果。5而且6．扩展数据图7- - - - - -10用均值±s.e.m描述原始数据点。(棱镜文件;GraphPad软件)和补充表4显示来自行为数据的统计数据(IBM SPSS, v.27和v.28)。所有原始行为数据都以Excel文件形式上传。源数据提供了这篇论文。
代码的可用性
DOCK3.7可免费用于非商业研究http://dock.compbio.ucsf.edu/DOCK3.7/．一个基于网络的版本是免费提供给所有http://blaster.docking.org/．
改变历史
10月12日
在本文最初发布的版本中，同行评议信息中的Javier González-Maeso的姓氏被拼写错误，现在已被修改。
参考文献
格洛瑞姆，d。e。在虚拟药物筛选中越大越好。自然566， 193-194(2019)。
Lyu, J.等。超大型文库对接，用于发现新化学型。自然566， 224-229(2019)。
戈格拉，C.等人。开源药物发现平台支持超大虚拟屏幕。自然580， 663-668(2020)。
斯坦，R. M.等。虚拟发现褪黑素受体配体调节昼夜节律。自然579， 609-614(2020)。
杜特维勒，吕俊杰，李志强，李志强，李志强。碳-氢活化-环化-还原级联法合成四氢吡啶的研究。江淮134， 4064-4067(2012)。
Duttwyler, S.等。质子给体酸度控制非芳香族氮杂环合成的选择性。科学339， 678-682(2013)。
Ischay, M. A.， Takase, M. K.， Bergman, R. G. & Ellman, J. A.用于取代哌啶、对苯二甲酸和氮杂双环立体选择性合成的不稳定亚甲亚甲基吡啶[3.1.0]。江淮135， 2478-2481(2013)。
Lovering, F.， Bikker, J. & Humblet, C.逃离平地:提高饱和度是改善临床成功的一种方法。医学。化学。52， 6752-6756(2009)。
Boström, J.，布朗，D. G.， Young, R. J. & Keserü， g.m.扩展药物化学合成工具箱。Nat. Rev.药物发现17， 709-727(2018)。
Sterling, T. & Irwin, J. J. ZINC 15配体的发现。j .化学。正无穷。模型。55， 2324-2337(2015)。
奥普利亚，T. I.，戴维斯，a . M.，蒂格，S. J.和李森，P. D.线索和毒品之间有区别吗?历史的观点。j .化学。正无穷。第一版。科学。41， 1308-1315(2001)。
伯格，M.，格雷，J. A. &罗斯，B. L.血清素的扩展生物学。为基础。启地中海。60， 355-366(2009)。
McCorvy, J. D. & Roth, B. L.血清素G蛋白偶联受体的结构和功能。杂志。其他。150， 129-142(2015)。
Meltzer, H. Y. & Roth, B. L. Lorcaserin和pimavanserin:新兴选择性血清素受体亚型靶向药物。j .中国。投资。123， 4986-4991(2013)。
金，K.等。致幻剂激活的gq偶联5-HT的结构25 -羟色胺受体。细胞182， 1574-1588(2020)。
Carhart-Harris, R.等人。裸盖菇素与艾司西酞普兰治疗抑郁症的对比试验。心血管病。j .地中海。384， 1402-1411(2021)。
药物与心脏瓣膜病。心血管病。j .地中海。356， 6-9(2007)。
罗斯曼，R. B.等。可能涉及5-HT的证据2 b与芬氟拉明和其他血清素能药物相关的心脏瓣膜病受体。循环102， 2836-2841(2000)。
瓦克，D.等人。血清素受体功能选择性的结构特征。科学340， 615-619(2013)。
瓦克，D.等人。lsd结合的人血清素受体的晶体结构。细胞168， 377-389(2017)。
安德拉德，R.等人。IUPHAR/BPS药理学指南2019年第4期(2019)。
Mysinger, m.m.， Carchia, M, Irwin, J. J. & Shoichet, b.k.有用的诱饵目录，增强(ddu - e):更好的配体和诱饵，更好的基准。医学。化学。55， 6582-6594(2012)。
黄x.p，等。药理学暗受体GPR68和GPR65的变构配体。自然527， 477-483(2015)。
Lansu, K.等。非典型阿片受体MRGPRX2新型探针的硅设计。Nat,化学。医学杂志。13， 529-536(2017)。
巴列斯特罗斯，J. A. &温斯坦，H. in神经科学方法第25卷(Sealfon, s.c .) 366-428(学术，1995)。
欧文，J. J.和Shoichet, B. K.对接筛选的新配体赋予新的生物学。医学。化学。59， 4103-4120(2016)。
便当，a.p.等。ChEMBL生物活性数据库:更新。核酸测定。42， d1083-d1090(2014)。
徐，P.等。对血清素受体的脂质和配体调节的结构性洞察。自然592， 469-473(2021)。
拉萨拉斯，P.等人。评价奥西坦-3-醇、提坦-3-醇及其衍生物作为羧酸官能团的生物同工酯。ACS医学化学。列托人。8， 864-868(2017)。
Kroeze, W. K.等。preto - tango作为一种用于审问可服用的人类GPCRome的开源资源。Nat。结构。摩尔。杂志。22， 362-369(2015)。
雷，t。s。致幻剂和人体受体。《公共科学图书馆•综合》5， e9019(2010)。
罗德里格斯，R. M.等。lsd刺激小鼠的行为需要β -抑制素2，但不需要β -抑制素1。科学。代表。11， 17690(2021)。
Abel, R.， Wang, L.， Harder, E. D.， Berne, B. J. & Friesner, R. A.通过增强自由能计算推进药物发现。Acc。化学。Res。50， 1625-1632(2017)。
Maeda, S.等。稳定GPCR/ g蛋白复合物的抗体片段的开发。Commun Nat。9， 3712(2018)。
Robertson, M. J, van Zundert, g.c.p, Borrelli, K. & Skiniotis, G. GemSpot:将配体稳健建模到Cryo-EM地图的管道。结构28， 707-716(2020)。
曹，D.等。基于结构的非致幻迷幻类似物的发现。科学375， 403-411(2022)。
血清素在抗精神病药物作用中的作用。神经精神药理学21， 106s-115s(1999)。
纳特，D.， Erritzoe, D. & Carhart-Harris, R.迷幻精神病学的美丽新世界。细胞181， 24-28(2020)。
科恩，S. J. &皮克林，R. W.药物诱导的幻觉在人与老鼠的行为反应之间可能的相关性。Psychopharmacologia11， 65-78(1967)。
伍利，不正常的产生(精神病?)麦角酸二乙胺对小鼠行为的影响，以及胆碱能药物和血清素的部分预防作用。国家科学院学报美国41， 338-344(1955)。
Roth, b.l.， Willins, d.l.， Kristiansen, K. & Kroeze, W. K.激活是致幻的，拮抗是治疗的:5-HT2A受体在非典型抗精神病药物作用中的作用。神经系统科学家5， 254-262(1999)。
Gasser, P.， Kirchner, K. & passid, T. lsd辅助心理治疗与危及生命的疾病相关的焦虑:急性和持续主观影响的定性研究。j . Psychopharmacol。29， 57-68(2015)。
戈德堡，S. B.，佩斯，B. T.，尼古拉斯，C. R.，雷森，C. L.和赫特森，P. R.裸盖菇素对焦虑和抑郁症状的实验效果:荟萃分析。精神病学Res。284， 112749(2020)。
格罗布，C. S.等人。裸盖菇素治疗晚期癌症患者焦虑的初步研究。拱门。他精神病学68， 71-78(2011)。
罗斯等人。裸盖菇素治疗对危及生命的癌症患者的焦虑和抑郁的快速和持续症状缓解:一项随机对照试验。j . Psychopharmacol。30.， 1165-1180(2016)。
邵丽霞等。裸盖菇素在体内诱导额叶皮层树突棘快速持续生长。神经元109, 2535 - 2544。e4(2021)。
Jorgensen, W. L.高效药物先导发现和优化。Acc。化学。Res。42， 724-733(2009)。
Cutrona, K. J.， Newton, a . S.， Krimmer, S. G.， Tirado-Rives, J. & Jorgensen, W. L.元动力学作为虚拟筛选的后处理方法，应用于JAK2的假激酶结构域。j .化学。正无穷。模型。60， 4403-4415(2020)。
萨帕，n.i.等人。镍催化未活化烯烃与未活化芳烃在非共价相互作用下的反马氏氢芳烃化反应。Nat,化学。12， 276-283(2020)。
Pei, J. & Grishin, N. V. PROMALS3D:进化和三维结构信息增强的多蛋白质序列比对。方法分子生物学。1079， 263-271(2014)。
刘，W.等。G蛋白偶联受体的连续飞秒晶体学。科学342， 1521-1524(2013)。
韦布，B. &萨利，A.比较蛋白质结构建模使用modeler。咕咕叫。Protoc。Bioinform。47， 5.6.1-5.6.30(2014)。
科尔曼，R. G.， Carchia, M.，斯特林，T.， Irwin, J. J. & Shoichet, B. K.分子对接中的配体姿态和定向采样。《公共科学图书馆•综合》8， e75992(2013)。
Southan, C.等。2016年IUPHAR/BPS药理学指南:针对1300个蛋白质靶标和6000个配体之间的策展定量相互作用。核酸测定。44， d1054-d1068(2016)。
Salomon-Ferrer, R.， Case, D. A. & Walker, R. C. Amber生物分子模拟包概述。电线第一版。摩尔。科学。3.， 198-210(2013)。
米辛格，M. M.和Shoichet, B. K.分子对接中的快速环境依赖配体脱溶。j .化学。正无穷。模型。50， 1561-1573(2010)。
韦伯强，巴塞，韦文华，韦文华，马修斯，肖希特，鲍凯。分子对接中测试评分函数的模型结合位点。J. Mol.生物学。322， 339-355(2002)。
Word, J. M. Lovell, S. C. Richardson, J. S. & Richardson, D. C.天冬酰胺和谷氨酰胺:在侧链酰胺取向选择中使用氢原子接触。J. Mol.生物学。285， 1735-1747(1999)。
加拉格尔，K. &夏普，K.静电对dna配体结合的热容量变化的贡献。Biophys。J。75， 769-776(1998)。
聚电解质静电学:非线性泊松-玻尔兹曼模型中盐的依赖性、熵和焓对自由能的贡献。生物聚合物36， 227-243(1995)。
彼得森，E. F.等人。UCSF chimera -用于探索性研究和分析的可视化系统。j .第一版。化学。25， 1605-1612(2004)。
奥尔森，M. H. M.， Søndergaard, C. R.， Rostkowski, M. & Jensen, J. H. PROPKA3:经验PKa预测中内部和表面残留物的一致处理。j .化学。理论第一版。7， 525-537(2011)。
王，L.等。通过现代自由能计算方案和力场，准确可靠地预测未来药物发现中的相对配体结合效价。j。化学。Soc。137， 2695-2703(2015)。
奥尔森，r.h.j等。TRUPATH，用于查询GPCR转导组的开源生物传感器平台。Nat,化学。医学杂志。16， 841-849(2020)。
张颖，杨泽，高霞，吴刚。5-羟色胺1a和5-羟色胺1b受体在正常和卡拉胶注射大鼠脊髓痛觉传导调控中的作用。疼痛92， 201-211(2001)。
自动电子显微镜断层扫描使用样本运动的稳健预测。j . Struct。医学杂志。152， 36-51(2005)。
Zivanov, J.等人。在RELION-3中自动高分辨率冷冻- em结构测定的新工具。eLife7， e42166(2018)。
郑世强等。MotionCor2:改进冷冻电子显微镜光束诱导运动的各向异性校正。Nat方法。14， 331-332(2017)。
Emsley, P.， Lohkamp, B.， Scott, W. G. & Cowtan, K.白骨顶的特征与发育。Acta Crystallogr。D66， 486-501(2010)。
Liebschner, D.等人。使用x射线、中子和电子测定大分子结构:Phenix的最新进展。Acta Crystallogr。D75， 861-877(2019)。
威廉姆斯，C. J.等。MolProbity:更多更好的参考数据，用于改进全原子结构验证。蛋白质科学。27， 293-315(2018)。
彼得森，E. F.等人。UCSF ChimeraX:为研究人员、教育工作者和开发人员提供结构可视化。蛋白质科学。30.， 70-82(2021)。
Fukui, M.等人。Vmat2杂合突变小鼠表现出抑郁样表型。j . >。27， 10520-10529(2007)。
Berezniuk等人。prosaas衍生肽受可卡因调节，对可卡因的运动效应致敏是必需的。j . Neurochem。143， 268-281(2017)。
pogorellov, V. M. et al. 5-HT2C激动剂调节小鼠精神分裂症样行为。神经精神药理学42， 2163-2177(2017)。
韦瑟尔，W. C.等。原蛋白转化酶PC7表达的中断会减少BDNF的产生，并影响小鼠的学习和记忆。国家科学院学报美国110， 17362-17367(2013)。
Yempala, T.等人。二苯并呋喃基乙胺为5-HT2 a / c受体受体激动剂。ACSω5， 2260-2266(2020)。
确认
我们感谢Schrödinger的工作人员捐赠Maestro和FEP+软件包和程序，以及OpenEye Scientific捐赠Omega和OEChem项目;E.蒙塔巴纳支持数据收集;M. Huffstickler, C. Ritter和C.帮助进行行为测试的方法;J. Zhou负责VMAT2小鼠的育种、基因分型和维护;以及NIDA药物供应计划的工作人员，他们为我们提供(+)- lsd -(+)-酒石酸盐和裸silocin。这项工作得到了DARPA HR001119S0092(给B.L.R, g.s.， W.C.W.和B.K.S.)和NIH拨款R35GM122473(给J.A.E.)， R35GM122481(给B.K.S.)， R37DA045657(给B.L.R.)， R01MH11205 (B.L.R.和B.K.S.)和GM71896(给J.J.I.)的支持。一些行为实验是用北卡罗来纳生物技术中心拨款购买的设备和软件进行的。本材料中包含的观点、意见和/或发现仅代表作者个人观点，不应被解释为代表国防部或美国政府的官方观点、政策或认可。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
这项研究是由J.A.E J.J.I.和手段,和由J.A.E B.L.R, b.k.,地勤人员,J.J.I, A.L.K, D.N.C株式会社和X.B.-A。alk进行了对接计算和化学信息学。Y.Y.和L.C.M.进行了MD和FEP+计算。J.J.I.设计并实现了虚拟图书馆，进行了化学信息学研究。d.n.c.， D.N.K.和O.S.K.合成并提纯了所有化合物。jp进行了功能组兼容性筛选。K.K.在t.c.、j.m.、s.t.s.、J.M.K.和J.F.D.的协助下进行分子药理学研究;x - phh进行和监督脱靶活性测定。K.K.生产并纯化了5-HT2R和X.B.-Á。在m.j.r.、O.P.和A.B.S.的协助下，确定了激动剂复合物的结构;R.M.R.、V.M.P.和W.C.W.在A.Q.W.的协助下进行了行为研究。这些研究由W.C.W.和B.L.R设计，部分行为方法由A.Q.W.编写，其余由W.C.W.编写，R.M.R.进行数据分析，W.C.W.、V.M.P.和R.M.R.绘制图表;b.k. J.A.E B.L.R。,地勤人员,J.J.I, A.L.K, D.N.C株式会社和X.B.-A。起草原稿。所有作者在投稿前都审阅了手稿。
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
j.a.e.， d.n.c.， o.s.k.， b.l.r.， k.k.， b.k.s.， A.L.K.和J.J.I.已经通过他们的大学申请了关于新型THP激动剂的专利(W02022067165)。B.K.S.是Epiodyne的创始人，并与j.j.i.一起创立了BlueDolphin。b.k.s.、J.J.I.和G.S.是深苹果公司的联合创始人。他是Onsero Therapeutics的科学创始人。其他作者宣称没有利益竞争。
同行评审
同行评审信息
自然感谢Javier González-Maeso, Christa Mueller和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。
额外的信息
出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。
扩展的数据图形和表格
扩展数据图2 (年代-65年),(R)-69，和(R-70年)。
（一个)筛选（年代) -65，（R) -69,（R) -70使用preto - tango平台，通过GPCRome(320个受体)10激动剂浓度为3 μM;为了便于观察，x轴上只列出了1 / 4的受体。（b的功能分析（年代) -65，（R) -69,（R) -70在不同的受体上显示每个受体的不同概况。(c)-(f)绑定配置文件（年代）-65，（R）-69,（R）-70(c) hERG;人类以太坊相关基因，(d)净;去甲肾上腺素转运体，(e) DAT;多巴胺转运体，以及(f泽特;羟色胺转运体。资料载于(一个)， (b)， (c)， (d)， (e)及(f)表示平均值±东经M来自n = 3个独立实验。
图3(的功能偏倚特征及其时间过程活动R)-69及(R)-702基于“增大化现实”技术。
（一个) BRET (Gq解离和β-逮捕素2关联)活性的5-HT(上面板)，psilocin (2nd板),（R) -69（3理查德·道金斯面板)和(右)-70(底部面板)在5-HT2R.数据代表n = 3个独立实验的平均值±SEM，每个实验重复3次。（b) Gq和βArr2在不同时间点的转导系数。在(的每个时间点测量转导系数(见方法)一个)，然后绘制与时间的关系。
扩展数据图4冷冻电镜工作流程。
（一个) 5-HT的低温电镜数据处理流程2R / miniGαq /我复合物结合到（R）-69．（b局部分辨率估计热图和金标准傅里叶壳层相关(FSC)曲线。虚线表示在0.143 FSC下的总体标称分辨率，3.38 Å由Phenix Mtriage计算，3.45 Å由Relion 3.1计算，经过后处理。（c)用于低温电镜重建的粒子角分布热图。（d) 5-HT的TM1-7的低温电镜密度2R, E,（R）-69F, miniGα的α5螺旋q /我．
图5 (R)-69结合的5- ht2ar /miniGq/i与其他5- ht2ar结构的冷冻电镜结构比较
(一个) 52R - ming αq /我复杂的相互作用。箭头指向活动中的TM5/6开口（R) -69绑定5 -2R状态。（R) -69绑定5 -2蓝色的R;miniGαq /我在黄金。涉及疏水相互作用的残基标记为灰色，涉及h键相互作用的残基标记为红色。（b)与5-HT的配体特异性相互作用2R。（R）-69在红色。LSD结合的5-HT2tan中的R结构;橙色的LSD。25CN-NBOH结合的5-HT2浅青色R结构;青色25CN-NBOH。箭头指向(R）－69和25CN-NBOH朝向TM5。（c)上:5-HT的视图2R配体结合袋来自细胞外侧;底部:5-HT粘结袋膨胀2R绑定到(R）－69朝向受体的细胞质侧。（d)建议的优化(R）-69年与S159发生氢键相互作用3.36．在所有面板中，巴列斯特罗斯-温斯坦编号都以上标显示在每个残余物上。
图6 (R)-69和(R)-70的药代动力学分析。
的浓度-时间曲线(R）－69（一个)及(R）－70（b)在雄性C57BL/6N小鼠中，IP剂量为1或10 mg/Kg的化合物。（c)选定的药代动力学参数(R）－69和(R）－70在雄性C57BL/6N小鼠中。
扩展数据图7 MDL 100907和SB 242084的无效活性、惊吓反应性、抗抑郁样作用，以及蔗糖和水的总消耗量。
（一个)用1或3 mg/Kg载体(i.p)处理的C57BL/6J小鼠PPI期间无活性(R）－69， 1或3毫克/公斤(R）－70，或0.3 mg/Kg LSD。每增加1 mg/Kg，无效活性增加(R）－69组。（b)接受相同处理的C57BL/6J小鼠PPI期间的惊反应。未发现显著影响。（c) WT和VMAT2 HET小鼠单次注射(i.p) 0.5 mg/Kg MDL 100907或1 mg/Kg SB 242084后，尾悬30min和24h不动。在急性和24小时的实验中观察到基因型差异。在WT小鼠中，与对照组和SB相比，MDL组急性不动能力增加。MDL组和对照组之间的差异持续到24小时。在VMAT2 HETs中，车辆控制中的静止时间明显高于SB，趋势为(p= 0.055)为MDL。24小时时，载液处理小鼠的静止时间高于MDL。（e在蔗糖偏好试验中，非足电击(NFS)和足电击(FS) C57BL/6J小鼠给予(i.p)载体，1 mg/Kg (R）－70， 1毫克/公斤裸silocin，或10毫克/公斤氯胺酮。FS小鼠在水-水(W-W)和蔗糖-水(S-W)预试验配对期间，以及注射后第0,1和3天，比NFS动物喝得更多。结果以均数±s.e.m表示。， n在方法中找到。主要统计数据见补充表4．在图中Bonferroni对其进行了校正p值(pS)在多个比较中为1毫克/公斤R）-69或MDL显示最接近的值p< 0.05(分别面板A, C)或在单一比较(p)来自车辆、MDL或SB组(面板C-D)或条件(面板E)。
扩展数据图8自发运动、条件位置偏好(CPP)和对(R)-69及(R-70年)。
（一个C57BL/6J小鼠在给药(i.p)后(1或3 mg/Kg)基线(30分钟)和注射后运动(30分钟)R）－69， 1或3毫克/公斤(R）－70， 0.3 mg/Kg LSD, 1或3 mg/Kg (R）－69+ 0.3 mg/Kg LSD，或3 mg/Kg (R）－70+ 0.3 mg/Kg LSD。由于各组之间的基线活动不同，数据在下一个小组中以百分比基线进行分析。（b)在同一实验中，小鼠的基线变化百分比。与载体相比，不同剂量的(R）－69或(R）－70对运动既无刺激作用也无抑制作用。这些化合物阻止了lsd刺激的过度运动。（c) C57BL/6J小鼠CPP增加至3 mg/Kg (R）－69， 3毫克/公斤(R）－70，或每公斤可卡因20毫克(i.p.)。在适应环境时没有组间差异，而CPP仅在可卡因组中明显。（d)连续5天的行为敏化，第11天使用C57BL/6J小鼠进行挑战(i.p.)，以3mg /Kg (R）－69或20毫克/公斤可卡因。而基线活动(1小时)在(R）－69在第1天，后一组小鼠的基线运动在第2-5天和第11天都有所增加。在注射后的所有日子里，身体活动(2小时)都很低。R）－69小鼠对可卡因的行为敏感性在1-3天内增加，并在测试中保持高水平。（R）－69-注射小鼠没有表现出行为敏化。结果以均数±s.e.m表示。图中，Ns在Methods中找到。主要统计数据见补充表4．在图中Bonferroni对其进行了校正p值(ps)与LSD、LSD + (R）－69，或LSD + (R）－70显示最接近的值p< 0.05(面板B)或在单一比较中(p)(小组C-D)
扩展数据图9非足电击(NFS)和足电击(FS)小鼠的习得性无助行为。
（一个C57BL/6J小鼠在高架零迷宫开放区域的时间百分比(i.p)R）－70， 1毫克/公斤裸silocin，或10毫克/公斤氯胺酮。动物在注射后13天进行测试。与NFS动物相比，FS条件下的小鼠在开放区域呆的时间更少。载体处理的FS小鼠在开放区域的时间比(R）－70，裸silocin或氯胺酮FS动物。（b)进入迷宫开放区域的潜伏期。FS小鼠进入开放区域的潜伏期延长。（c)迷宫中行进的距离。FS小鼠在迷宫中走动的距离比NSF动物短。结果以均数±s.e.m表示。在图中，n在方法部分提供。主要统计数据见补充表4．在图中Bonferroni对其进行了校正p值(pS)在多次比较中显示处理值最接近的车辆p< 0.05 (A组)或在单一比较中(p)从条件(面板A-C)。
扩展数据图10非足电击(NFS)和足电击(FS)习得性无助小鼠的逃跑次数、逃跑潜伏期和足电击反应性。
（一个1 mg/Kg剂量C57BL/6J小鼠足部休克脱逃数(i.p) (R）－70， 1毫克/公斤裸silocin，或10毫克/公斤氯胺酮。所有被分配到FS条件下的小鼠都比NFS动物更少地逃脱脚部休克。（b)在同一实验中，逃离足部电击的潜伏期。与NFS动物相比，FS条件下的所有小鼠都有较长的逃逸潜伏期。（c)在同一实验中对足电击的反应。在治疗组之间或在NFS或FS条件下的小鼠之间，对足部休克的反应没有发现显著差异。所有暴露于足部休克(即0.1-0.3 mAmp)的小鼠的反应幅度相似，这高于没有足部休克(0 mAmp)的小鼠。结果以均数±s.e.m表示。在图中，n在方法部分提供。主要统计数据见补充表4．在图中Bonferroni对其进行了校正p值(ps)与0 mAmp的多次比较显示最接近的强度p< 0.05 (C组)或在单一比较中(p)从条件(面板A-B)。
权利和权限
根据与作者或其他权利持有人签订的出版协议，《自然》杂志或其许可方对本文拥有独家权利;作者对这篇文章接受的手稿版本的自我存档仅受此类出版协议的条款和适用法律的约束。
关于本文
引用本文
卡普兰，a.l.，康塞尔，d.n.，金，K。et al。5-HT定制库对接2具有抗抑郁活性的受体激动剂。自然610， 582-591(2022)。https://doi.org/10.1038/s41586-022-05258-z
收到了：
接受：
发表：
发行日期：
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05258-z
这篇文章被引用
从迷幻药中解脱出来
自然(2022)
虚拟筛选得到精制GPCR激动剂
自然评论药物发现(2022)
