文摘gydF4y2Ba
纹状体函数的规范模型预测,动物运动与对方相关调控蛋白激酶A (PKA)的直接和间接通路纹状体带刺的投射神经元(spn)多巴胺gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。然而,在背外侧spn PKA的精确动力学运动仍有待确定。目前还不清楚是否涉及其他神经调质。在这里,我们表明,PKA活动两种类型的spn必不可少的正常运动。使用双光子荧光寿命成像gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2BaPKA的传感器gydF4y2Ba10gydF4y2Ba通过梯度折射率透镜,我们测量的PKA活性在单个spn鼠标背外侧纹状体在运动。符合规范的视图中,多巴胺激活PKA活动直接在D运动通过多巴胺通路spngydF4y2Ba1gydF4y2Ba受体。然而,间接途径spn PKA活动表现出更大的增加,这在很大程度上是通过腺苷的封锁废除gydF4y2Ba2gydF4y2Ba受体。同意这些结果,纤维的腺苷酸光度法测量传感器gydF4y2Ba11gydF4y2Ba显示急性增加细胞外腺苷在运动。功能、拮抗多巴胺或腺苷酸受体导致不同的SPN) PKA活性的变化,神经元的活动和运动。在一起,我们的研究结果表明,急性腺苷与多巴胺释放积累相互交错,编排spn PKA活动和适当的纹状体在动物运动功能。gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
我们感谢J。威廉姆斯和毛钟和实验室的所有成员为关键讨论整个项目;R。Yasuda在马克斯·普朗克佛罗里达FLIMimage软件;年代。斯坦福大学王FLEX-tAKARαAAV的生成;G。曼德尔在Vollum提供rotarod和开放田地设置;D.-T。林在美国国立卫生研究院提供gydF4y2BaDrd1a-CregydF4y2Ba鼠标线;Y。李在北京大学提供抓住gydF4y2BaAdogydF4y2Ba病毒;J。米蓝德早期试点实验;t . L。姚的援助行为硬件;Y。陈协助图解插图;和J。威廉姆斯,M。狼和B。Jongbloets批评的手稿。 This work was supported by two BRAIN Initiative awards (NIH, USA; U01NS094247 to H.Z. and T.M., and R01NS104944 to H.Z. and T.M.), two R01 grants (R01NS081071 to T.M. and R01NS127013 to H.Z.) and an R21 grant (R21NS097856 to H.Z.), with the latter three from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke, USA.
作者信息gydF4y2Ba
作者和联系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
L.M., H.Z.实验设计。L.M. J.D.-C。进行实验(从O.J.B.不可或缺的帮助,M.A.M. J.B.D.)。L.M.,J。D.-C. and H.Z. analysed the data. M.Q. bred and maintained the transgenic mice. T.M. and H.Z. supervised the project and secured the funding. L.M. and H.Z. wrote the first draft. All authors critically edited the paper.
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba
同行评审gydF4y2Ba
同行审查的信息gydF4y2Ba
自然gydF4y2Ba感谢匿名评论者对他们的贡献的同行评审工作。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba
扩展数据数据和表gydF4y2Ba
扩展数据图1 dSPNs iSPNs表现出特异性基底PKA活动的设置点。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,例如预测从dSPNs和iSPNs Cre-dependent GFP表达可视化的背侧纹状体gydF4y2BaDrd1a-cregydF4y2Ba(5)小鼠gydF4y2BaAdora2a-cregydF4y2Ba老鼠老鼠(2),分别。GPe:苍白球,外部市场;信噪比:黑质pars试;inj:注射部位;项目:投影的网站。gydF4y2BabgydF4y2Ba的动物,代表事后组织学部分GRIN透镜植入iSPNs tAKARα表示,和中心的笑容镜头植入dSPNs(蓝色,17个老鼠)和iSPNs(红色,15个老鼠),从富兰克林& Paxinos映射到附近的日冕部分(2007)gydF4y2Ba57gydF4y2Ba。部分职位毫米前前囱表示。gydF4y2BacgydF4y2Ba,比较之间的基底tAKARα有生之年dSPN或iSPN somata及其相应的树突。n(神经元/老鼠)= 16/4为iSPN dSPN和22/6。somata和树突之间,双尾成对学生的学习任务,从左到右,p = 1.4 x10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba和1.5 x10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba;dF = 15和21;t = 5.1和4.6。之间somata dSPNs iSPNs,双尾未配对学生的学习任务,p = 0.79;dF = 36;t = 0.26。gydF4y2BadgydF4y2Ba,集体基底PKA活性的变化对异氟烷(isofl)接触(1.5%)。n(神经元/老鼠)iSPNs dSPNs = 52/5和71/7。双尾成对的学生的学习任务,从左到右,p = 5.8 x10gydF4y2Ba−25gydF4y2Ba和3.5 x10gydF4y2Ba−32gydF4y2Ba;dF = 51和70年;t =−19.2−21.2。gydF4y2BaegydF4y2Ba&gydF4y2BafgydF4y2Ba,代表强度和相应的一生(LT)图像在两天(gydF4y2BaegydF4y2Ba)和相关的基底寿命相同的细胞(gydF4y2BafgydF4y2Ba)dSPNs iSPNs。从适合p值。gydF4y2BaggydF4y2Ba、基底寿命相同的细胞在连续七天。gydF4y2BahgydF4y2Ba、相关的基底一生与相应细胞的平均荧光强度。从适合p值。为面板gydF4y2BaegydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BahgydF4y2Ba:n(神经元/字段的视图(fov) /老鼠)= 52/12/5 dSPNs 86/19/8 iSPNs。所有误差代表扫描电镜及其中心代表的意思。n。:p > 0.05; ***: p ≤ 0.001. Brain illustration inbgydF4y2Ba改编自ref。gydF4y2Ba57gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
扩展数据图2 tAKARα药理操纵响应取决于传感器磷酸化。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba&gydF4y2BabgydF4y2Ba,集体响应tAKARα(snsr)及其phosphorylation-deficient突变(傻瓜)表示药物应用dSPNs (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和iSPNs (gydF4y2BabgydF4y2Ba)。从左到右,n(神经元/老鼠)= 38/6,54/4,38/6,并为dSPNs 41/4, 63/8, 57/4, 63/8, 60/4 iSPNs。双尾未配对的学生的学习任务面板,从左到右,p = 1.7 x10gydF4y2Ba−21gydF4y2Ba,0.029,6.0 x10gydF4y2Ba−6gydF4y2Ba和2.0 x10gydF4y2Ba−12gydF4y2Ba;dF = 90、77、118、121;t = 12.6, 2.2, 4.7, 7.8−。所有误差代表扫描电镜及其中心代表的意思。*:p≤0.05;* * *:p≤0.001。gydF4y2Ba
扩展数据图3支持数据optogenetic PKA活动引起的多巴胺释放。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba&gydF4y2BabgydF4y2Ba,代表跟踪(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和剂量反应曲线(gydF4y2BabgydF4y2Ba)在dSPN PKA反应引起的不同数量的火车(1火车/ s 20 Hz 10 x 1.5 - ms蓝光(470纳米)脉冲)的optogenetic刺激。n(神经元/老鼠)= 38/5。gydF4y2BacgydF4y2Ba代表的痕迹PKA反应10列车optogenetic刺激多巴胺的释放前(上)和(下)后腹腔内注射的SKF83566 (SKF)。黑色的曲线显示了单指数拟合后的衰减阶段的反应。gydF4y2BadgydF4y2Ba、集体τgydF4y2Ba从gydF4y2Ba的optogenetically-induced PKA反应。实现高信噪比适当的拟合,PKA信号从整个视野,其中包括3 - 5个神经元,是集成。n (fov /老鼠)= 4/3。gydF4y2BaegydF4y2Ba,集体PKA反应10列车optogenetic刺激多巴胺的释放腹腔内注射前后SKF83566 (SKF)。n(神经元/老鼠)= 14/3。双尾成对学生t, p = 4.8 x10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba;dF = 13;t =−6.0。gydF4y2BafgydF4y2Ba,集体基底PKA活性反应D2R受体激动剂,quinpirole(五个一套;1毫克/公斤)。n(神经元/老鼠)= 43/4。双尾成对学生t, p = 1.0 x10gydF4y2Ba−10gydF4y2Ba;dF = 42;t =−8.5。所有误差代表扫描电镜及其中心代表的意思。* * *:p≤0.001。gydF4y2Ba
扩展数据图4支持实验操纵PKA活动使用药品监督管理局或PKI表达式。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba&gydF4y2BabgydF4y2Ba、PKA活性反应Rp-8-Br0cAMPS (Rp)和H89 dSPNs (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和iSPNs (gydF4y2BabgydF4y2Ba)。从左到右,n(神经元/老鼠)= 27/3 22/3 dSPNs,和33/4 24/4 iSPNs。双尾成对学生t, p = 6.9 x10gydF4y2Ba−10gydF4y2Ba和2.7 x10gydF4y2Ba−5gydF4y2BadF = 26日和21日,t = 9.4和5.3−−面板gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba;和p = 4.0 x10gydF4y2Ba−6gydF4y2Ba和6.3 x10gydF4y2Ba−5gydF4y2BadF = 32, 23日,t = 5.5和4.9−−面板gydF4y2BabgydF4y2Ba。gydF4y2BacgydF4y2Ba代表图像的co-expression PKI(红色)和PKA传感器tAKARα(绿色)在同一细胞(上),和代表的痕迹执行running-induced PKA鼠标运动皮层神经元的活动没有(左下)和(右下角)PKI表达式。n (fov /老鼠)没有公钥基础设施PKI和14/4 = 19/9。gydF4y2BadgydF4y2Ba,集体强制running-induced PKA反应神经元的老鼠没有或与PKI表达式。n(神经元/老鼠)= 124/9为控制和30/4 PKI。与黑色线条框表明第25和第75百分位,指示值和胡须表示2.7倍标准差。双尾未配对学生t, p = 1.4 x10gydF4y2Ba−7gydF4y2Ba;dF = 152;t = 5.5。gydF4y2BaegydF4y2Ba,代表3 d重建PKI的表达gydF4y2BaDrd1a-cregydF4y2Ba(左)和gydF4y2BaAdora2a-cregydF4y2Ba(右)老鼠。Inj。:injection; proj.: projection; A: anterior; L: lateral; and D: dorsal.fgydF4y2Ba&gydF4y2BaggydF4y2Ba加速rotarod训练老鼠公钥基础设施PKI或非功能性突变(PKImut) dSPNs表达(gydF4y2BafgydF4y2Ba)或iSPNs (gydF4y2BaggydF4y2Ba)。n(老鼠)= 11为dSPNs两组和10为iSPNs两组。双尾成对的学生的学习任务,第一和第二天,分别dF = 10和10 t = 3.3和3.2−−dSPNs;和dF = 9和9,iSPNs t =−−2.6和1.5。gydF4y2BahgydF4y2Ba,平均旅行速度与公钥基础设施PKI或非功能性突变的老鼠(PKImut) dSPNs表达或iSPNs自由移动在一个开放田地箱(37 * 37厘米)。从左到右,n(神经元/老鼠)= 11日,11日,10和10。双尾成对学生t, p = 0.03和0.18;dF = 10 - 9;t = 1.2−0.6。所有误差代表扫描电镜及其中心代表的意思。n。:p > 0.05; *: p ≤ 0.05; **: p ≤ 0.01; ***: p ≤ 0.001.
扩展数据图5额外数据自愿running-induced PKA活性。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba单细胞的痕迹代表自愿running-induced PKA响应在dSPN(上)和iSPN(底部)。gydF4y2BabgydF4y2Ba,代表整个视场内集成PKA反应引起的短期(< 30年代)自愿运行在dSPN(上)和iSPN(底部)覆盖的适合,off-phases(黑色)。整个视场集成实现光子计数,从而信噪比更高,成像速度是每3 s。gydF4y2BacgydF4y2Ba,时间常数的动能短期自愿running-induced dSPNs和iSPNs PKA活动。n = 9 fov dSPNs iSPNs和10。双尾学生的学习任务,从左到右dF = 17日和17日;t = 0.34−0.17。所有误差代表扫描电镜及其中心代表的意思。n。:p > 0.05.
扩展数据图6额外的数据执行running-induced PKA活性。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba&gydF4y2BabgydF4y2Ba示例跟踪(插图)和关联dSPNs PKA反应(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和iSPNs (gydF4y2BabgydF4y2Ba)连续两个spn实施运行试验。n(神经元/老鼠)iSPNs dSPNs = 50/5和68/8。从适合p值。gydF4y2BacgydF4y2Ba,代表单细胞dSPN PKA响应的痕迹(上)和iSPN(底部)引起不同的执行运行时间。gydF4y2BadgydF4y2Ba,运行duration-PKA dSPNs和iSPNs响应关系。n(神经元/老鼠)iSPNs dSPNs = 85/7和121/9。gydF4y2BaegydF4y2Ba,代表PKA反应的痕迹在dSPN(上)和iSPN(底部)引起的短时间内(25)的执行运行覆盖,off-phases适合(黑色)。整个视场集成实现光子计数,从而信噪比更高,成像速度是每3 s。gydF4y2BafgydF4y2Ba&gydF4y2BaggydF4y2Ba、比较动力学之间的PKA响应时间常数的短期志愿dSPNs运行和执行运行(gydF4y2BafgydF4y2Ba)和iSPNs (gydF4y2BaggydF4y2Ba)。从左到右,n = 9, 10日,9日和10日在面板gydF4y2BafgydF4y2Ba;10、11、10和11的面板gydF4y2BaggydF4y2Ba。自愿运行数据扩展数据图的相同。gydF4y2Ba4摄氏度gydF4y2Ba。双尾未配对的学生的学习任务,从左到右,p = 0.73, 0.87, 0.15,和0.52;dF = 17日,17日,19日和19日;t = 0.35−0.17、1.50和0.65−。所有误差代表扫描电镜及其中心代表的意思。n。:p > 0.05.
扩展数据图7gydF4y2Ba2gydF4y2BaR拮抗剂块running-induced PKA活性。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba&gydF4y2BabgydF4y2Ba,集体基底的变化(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和执行running-induced PKA活动(gydF4y2BabgydF4y2Ba)在回应表示iSPNs腹腔内注射两种gydF4y2Ba2gydF4y2Ba受体拮抗剂,istradefylline (istra)和SCH58261(原理图)。n(神经元/老鼠)= 63/8,49/4 SCH58261。双尾成对的学生的学习任务,从左到右,p = 3.1 x10gydF4y2Ba−16gydF4y2Ba2.6 x10gydF4y2Ba−11gydF4y2Ba1.2 x10gydF4y2Ba−10gydF4y2Ba和6.9 x10gydF4y2Ba−12gydF4y2Ba;现年48岁的dF = 62 62年,48岁;8.6 t = 11.0−−−7.7−10.3。gydF4y2BacgydF4y2Ba,代表自愿的痕迹running-induced PKA响应的腹腔内注射前后iSPN istradefylline (istra 2毫克/公斤)。gydF4y2BadgydF4y2Ba,集体自愿running-induced PKA活动前后iSPNs istradefylline管理。n(神经元/老鼠)= 46/4。双尾成对学生t, p = 1.9 x10gydF4y2Ba−7gydF4y2Ba;dF = 45;t =−6.2。gydF4y2BaegydF4y2Ba&gydF4y2BafgydF4y2Ba,集体基底的变化(gydF4y2BaegydF4y2Ba)和执行running-induced PKA活动(gydF4y2BafgydF4y2Ba)在dSPNs和iSPNs响应当地注入生理盐水(1µL)。n(神经元/老鼠)iSPNs dSPNs = 27/7和16/5。双尾成对的学生的学习任务,dF = 26日和15日,t = 0.1和1.7−−面板gydF4y2BaegydF4y2Ba;dF = 26日和15 t =−1.3和1.4的面板gydF4y2BafgydF4y2Ba。所有误差代表扫描电镜及其中心代表的意思。n。:p > 0.05; ***: p ≤ 0.001.
扩展数据图8的效果gydF4y2Ba1gydF4y2BaR拮抗剂dSPNs和iSPNs。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba&gydF4y2BabgydF4y2Ba,集体基底的变化和执行running-induced PKA活性,表明,在dSPNs (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和iSPNs (gydF4y2BabgydF4y2Ba在响应的腹腔内注射gydF4y2Ba1gydF4y2Ba受体拮抗剂DPCPX(2毫克/公斤)。n(神经元/老鼠)iSPNs dSPNs = 55/5和118/6。双尾成对的学生的学习任务,在面板从左到右,p = 8.4 x10gydF4y2Ba−11gydF4y2Ba,0.0029,3.9 x10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba,0.42;dF = 54, 54、117和117;8.0 t =−−3.1−3.7和0.8。所有误差代表扫描电镜及其中心代表的意思。n。:p > 0.05; **: p ≤ 0.01; ***: p ≤ 0.001.
扩展数据图9自愿running-induced腺苷释放。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,代表组织学部分野生型小鼠(n = 9)光纤植入和抓住gydF4y2BaAdogydF4y2Ba1.0表达神经元(下synapsin催化剂)的背侧纹状体。gydF4y2BabgydF4y2Ba,例如光纤光度记录痕迹,对齐布特实施运行。gydF4y2BacgydF4y2Ba,平均自愿running-elicited腺苷反应(上)和相应的运行(底部)对齐到启蒙运动。n(次/老鼠)= 86/5gydF4y2BaAdogydF4y2Ba1.0和34/2突变。gydF4y2BadgydF4y2Ba,平均执行running-induced腺苷释放(黑)和没有(绿色)腹腔内注射istradefylline (istra 2毫克/公斤)。n(次/老鼠)控制和istradefylline = 12/6。gydF4y2BaegydF4y2Ba,集体实验结果面板d n = 6小鼠。双尾成对学生t, p = 8.6 x10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba;dF = 5;t = 7.1。所有的错误乐队代表SEM和中心代表的意思。* * *:p≤0.001。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
补充视频1gydF4y2Ba
代表PKA活性在dSPNs自愿运行gydF4y2Ba。离开时,延时pseudo-coloured一生的形象代表tAKARα-expressing dSPNs期间自愿运行。右,代表终身跟踪(上)和相应的鼠标移动速度(底部)dSPN环绕的图像。实时视频的速度×40。gydF4y2Ba
补充视频2gydF4y2Ba
代表PKA活性在iSPNs自愿运行gydF4y2Ba。离开时,延时pseudo-coloured一生的形象代表tAKARα-expressing iSPNs期间自愿运行。右,代表终身跟踪(上)和相应的鼠标移动速度(底部)iSPN环绕的图像。实时视频的速度×40。gydF4y2Ba
补充视频3gydF4y2Ba
代表PKA活性在dSPNs实施运行gydF4y2Ba。离开时,延时pseudo-coloured一生的形象代表tAKARα-expressing dSPNs执行运行期间(约5厘米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。右,代表终身跟踪(上)和相应的鼠标移动速度(底部)dSPN环绕的图像。实时视频的速度×40。gydF4y2Ba
补充视频4gydF4y2Ba
代表PKA活性在iSPNs实施运行gydF4y2Ba。离开时,延时pseudo-coloured一生的形象代表tAKARα-expressing iSPNs执行运行期间(约5厘米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。右,代表终身跟踪(上)和相应的鼠标移动速度(底部)iSPN环绕的图像。实时视频的速度×40。gydF4y2Ba
补充视频5gydF4y2Ba
代表钙活动(GCaMP6s)在dSPNs实施运行gydF4y2Ba。例子GCaMP6s成像dSPNs背外侧纹状体在执行运动(约5厘米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。休息和运行状态。实时视频速度是8.6×。gydF4y2Ba
补充视频6gydF4y2Ba
代表钙活动(GCaMP6s)在iSPNs实施运行gydF4y2Ba。例子GCaMP6s成像iSPNs背外侧纹状体在执行运动(约5厘米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。休息和运行状态。实时视频速度是8.6×。gydF4y2Ba
权利和权限gydF4y2Ba
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妈,L。,Day-Cooney, J., Benavides, O.J.et al。gydF4y2Ba运动激活PKA通过多巴胺和腺苷在纹状体神经元。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba(2022)。https://doi.org/10.1038/s41586 - 022 - 05407 - 4gydF4y2Ba
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接受gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
发表gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
DOIgydF4y2Ba:gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586 - 022 - 05407 - 4gydF4y2Ba
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