人类SLC19A1对环状二核苷酸和叶酸的识别

环二核苷酸(CDNs)是生命各个领域中普遍存在的信号分子^1、2．哺乳动物细胞在检测细胞质DNA信号时，通过环状GMP-AMP合成酶产生一个CDN, 2'3'-cGAMP^{3 - 7}．2’3’-cGAMP，以及细菌和合成的CDN类似物，可以作为第二信使激活干扰素基因刺激因子(STING)，并引发广泛的下游反应^8至21．细胞外cdn必须穿过细胞膜来激活STING，这一过程严重依赖于溶质载体SLC19A1^22、23．此外，SLC19A1是叶酸营养素和抗叶酸疗法的主要转运体^24日,25，从而认为SLC19A1是多个生理病理过程的关键因素。SLC19A1如何识别和运输cdn和叶酸/抗叶酸尚不清楚。在这里，我们报道了人类SLC19A1 (hSLC19A1)在无底物状态下的冷冻电子显微镜结构，以及与来自不同来源的多种cdn、主要天然叶酸和新一代抗叶酸药物的配合物。结构和突变结果表明，hSLC19A1利用独特而不同的机制来识别CDN和叶酸型底物。两个CDN分子结合在hSLC19A1腔内作为一个紧凑的双分子单元，而叶酸或抗叶酸盐作为一个单体结合并占据腔内的一个不同的口袋。此外，这些结构可以对hSLC19A1的活性丧失和疾病相关突变进行精确的定位和潜在的机制解释。我们的工作为理解SLC19家族转运蛋白的机制提供了一个框架，并为开发潜在的治疗方法奠定了基础。

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