摘要gydF4y2Ba
代谢重组是巨噬细胞效应功能的基础gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，但所涉及的机制仍未完全确定。在这里，使用无偏代谢组学和稳定的同位素辅助追踪，我们表明，在脂多糖刺激后，天冬氨酸-精氨酸琥珀酸的炎症性分流被诱导。这种分流由精氨酸琥珀酸合成酶(ASS1)表达增加支持，也导致细胞质富马酸水平和富马酸介导的蛋白琥珀化。三羧酸循环酶富马酸水合酶(FH)的药理抑制和遗传消融进一步增加细胞内富马酸水平。线粒体呼吸也受到抑制，线粒体膜电位增加。RNA测序和蛋白质组学分析表明FH抑制有很强的炎症作用。值得注意的是，急性FH抑制抑制了白细胞介素-10的表达，从而导致肿瘤坏死因子分泌增加，富马酸酯重复了这一效果。此外，FH抑制，而不是富马酸酯，通过由线粒体RNA (mtRNA)释放和RNA传感器TLR7、RIG-I和MDA5激活驱动的机制增加了干扰素-β的产生。当长时间的脂多糖刺激后FH被抑制时，这种效应在内源性重现。此外，来自系统性红斑狼疮患者的细胞也表现出FH抑制，这表明这一过程在人类疾病中具有潜在的致病作用。 We therefore identify a protective role for FH in maintaining appropriate macrophage cytokine and interferon responses.
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参考文献gydF4y2Ba
米尔斯，e.l.等。琥珀酸脱氢酶支持线粒体代谢再利用，以驱动炎性巨噬细胞。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba167gydF4y2Ba, 457 - 470。e13(20.16）.gydF4y2Ba
米尔斯，e.l.等。衣康酸是一种抗炎代谢物，通过KEAP1的烷基化激活Nrf2。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba556gydF4y2Ba， 113-117(2018)。gydF4y2Ba
坦纳希尔，g.m.等。琥珀酸是一种通过HIF-1α诱导IL-1β的炎症信号。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba496gydF4y2Ba， 238-242(2013)。gydF4y2Ba
Lampropoulou, V.等。衣康酸抑制琥珀酸脱氢酶与巨噬细胞代谢重塑和炎症调节有关。gydF4y2Ba细胞金属底座。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba， 158-166(2016)。gydF4y2Ba
Jha, a.k.等。平行代谢和转录数据的网络集成揭示了调节巨噬细胞极化的代谢模块。gydF4y2Ba免疫力gydF4y2Ba42gydF4y2Ba， 419-430(2015)。gydF4y2Ba
比林厄姆，L. K.等。线粒体电子传递链是NLRP3炎性小体激活所必需的。gydF4y2BaImmunol Nat。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba， 692-704(2022)。gydF4y2Ba
米尔斯，E. L.凯利，B. &奥尼尔，L. A. J.线粒体是免疫的动力。gydF4y2BaImmunol Nat。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba， 488-498(2017)。gydF4y2Ba
亚当，J.等。fh1缺陷小鼠肾囊肿的形成与Hif/Phd途径无关:富马酸在KEAP1琥珀化和Nrf2信号通路中的作用。gydF4y2Ba癌症细胞gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba, 524 - 537(2011)。gydF4y2Ba
科恩伯格，医学博士等人。富马酸二甲酯靶向GAPDH和有氧糖酵解调节免疫。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba360gydF4y2Ba， 449-453(2018)。gydF4y2Ba
汉弗莱斯等人。琥珀酸灭活气皮素D并阻止焦亡。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba369gydF4y2Ba， 1633-1637(2020)。gydF4y2Ba
威廉姆斯，n.c.等人。信号代谢产物l -2-羟戊二酸激活脂多糖激活巨噬细胞中的转录因子HIF-1α。gydF4y2Ba生物。化学。gydF4y2Ba298gydF4y2Ba， 101501(2021)。gydF4y2Ba
Cordes, T.等人。免疫应答基因1和衣康酸抑制琥珀酸脱氢酶调节细胞内琥珀酸水平。gydF4y2Ba生物。化学。gydF4y2Ba291gydF4y2Ba， 14274-14284(2016)。gydF4y2Ba
Sass, E.， Blachinsky, E.， Karniely, S. & Pines, O.酵母富马酶的线粒体和细胞质异构体是单一翻译产物的衍生物，具有相同的氨基末端。gydF4y2Ba生物。化学。gydF4y2Ba276gydF4y2Ba， 46111-46117(2001)。gydF4y2Ba
亚当，J.等。胞质富马酸水合酶在尿素循环代谢和肾肿瘤中的作用。gydF4y2Ba细胞的代表。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba， 1440-1448(2013)。gydF4y2Ba
Takeuchi, T.， Schumacker, P. T.和Kozmin . S. A.富马酸水合酶抑制剂与营养依赖性细胞毒性的鉴定。gydF4y2Baj。化学。Soc。gydF4y2Ba137gydF4y2Ba， 564-567(2015)。gydF4y2Ba
Ryan, d.g.等人。TCA循环的中断揭示了atf4依赖的氧化还原和氨基酸代谢的整合。gydF4y2BaeLifegydF4y2Ba10gydF4y2Ba， e72593(2021)。gydF4y2Ba
Hayashi, G.等人。富马酸二甲酯在小鼠和人类中介导nrf2依赖的线粒体生物发生。gydF4y2Ba嗡嗡声。摩尔,麝猫。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba， 2864-2873(2017)。gydF4y2Ba
Sciacovelli, M.等人。富马酸酯是一种诱导上皮细胞向间充质转化的表观遗传修饰剂。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba537gydF4y2Ba， 544-547(2016)。gydF4y2Ba
王玉平等。苹果酶2连接克雷布斯循环中间富马酸与线粒体生物发生。gydF4y2Ba细胞金属底座。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba， 1027-1041 e1028(2021)。gydF4y2Ba
Liao, S. T.等。衣康酸4-辛酯通过靶向GAPDH抑制有氧糖酵解发挥抗炎作用。gydF4y2BaCommun Nat。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba， 5091(2019)。gydF4y2Ba
克鲁克斯，D. R.等。线粒体DNA改变是富马酸水合酶缺陷性肾癌向有氧糖酵解的不可逆转变的基础。gydF4y2Ba科学。信号。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba， eabc4436(2021)。gydF4y2Ba
布拉尼克，M.， Frizzell, N.，索普，S. R. &贝恩斯，J. W.富马酸在糖尿病中的甘油醛-3-磷酸脱氢酶失活:形成gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-(2-琥珀酰)半胱氨酸，一种新的蛋白质化学修饰和可能的线粒体应激生物标志物。gydF4y2Ba糖尿病gydF4y2Ba57gydF4y2Ba， 41-49(2008)。gydF4y2Ba
泰拉基斯，p.a.等。富马酸水合酶丧失引起联合呼吸链缺陷。gydF4y2Ba细胞的代表。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba， 1036-1047(2017)。gydF4y2Ba
Ternette, N.等人。琥珀酸盐对富马酸水合酶缺乏症中线粒体乌头酶的抑制作用。gydF4y2Ba细胞的代表。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba， 689-700(2013)。gydF4y2Ba
沙利文，l.b.等。原肿瘤代谢产物富马酸结合谷胱甘肽放大ros依赖信号。gydF4y2Ba摩尔。细胞gydF4y2Ba51gydF4y2Ba， 236-248(2013)。gydF4y2Ba
郑，L.等。富马酸通过改变谷胱甘肽代谢诱导氧化还原依赖性衰老。gydF4y2BaCommun Nat。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba， 6001(2015)。gydF4y2Ba
Bambouskova等人。衣藤酸及其衍生物的亲电性调控IκBζ-ATF3炎症轴。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba556gydF4y2Ba， 501-504(2018)。gydF4y2Ba
Raimundo, N.， Vanharanta, S.， Aaltonen, L. A.， Hovatta, I. & Suomalainen, A.富马酸水合酶缺乏症和子宫平滑肌瘤中SRF-FOS-JUNB通路下调。gydF4y2Ba致癌基因gydF4y2Ba28gydF4y2Ba， 1261-1273(2009)。gydF4y2Ba
胡，等。IFN-γ通过调节GSK3和CREB/AP-1蛋白抑制IL-10的产生并与TLR2协同作用。gydF4y2Ba免疫力gydF4y2Ba24gydF4y2Ba， 563-574(2006)。gydF4y2Ba
安吉尔，P.，服部，K.，斯顿，T. &卡琳，M.gydF4y2Ba小君gydF4y2Ba原癌基因受其产物Jun/AP-1正向调控。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba55gydF4y2Ba， 875-885(1988)。gydF4y2Ba
狄金森，S. E.等。萝卜硫素对激活蛋白-1的抑制涉及与cFos dna结合域半胱氨酸的相互作用:对uvb诱导的皮肤癌化学预防的影响。gydF4y2Ba癌症Res。gydF4y2Ba69gydF4y2Ba， 7103-7110(2009)。gydF4y2Ba
de Waal Malefyt, R.， Abrams, J.， Bennett, B.， Figdor, C. G. & de Vries, J. E.白细胞介素10 (IL-10)抑制人单核细胞合成细胞因子:IL-10由单核细胞产生的自我调节作用。gydF4y2Ba实验，医学。gydF4y2Ba174gydF4y2Ba， 1209-1220(1991)。gydF4y2Ba
Luan, H. H.等。GDF15是炎症诱导的组织耐受的中心介质。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba178gydF4y2Ba, 1231 - 1244。e11(2019)。gydF4y2Ba
Day, E. A.等。二甲双胍诱导的GDF15增加对于抑制食欲和促进减肥很重要。gydF4y2BaNat,金属底座。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba， 1202-1208(2019)。gydF4y2Ba
科尔，a.p.等人。GDF15介导二甲双胍对体重和能量平衡的影响。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba578gydF4y2Ba， 444-448(2020)。gydF4y2Ba
王毅，等。SLC25A39是哺乳动物细胞中线粒体谷胱甘肽导入所必需的。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba599gydF4y2Ba， 136-140(2021)。gydF4y2Ba
翁，J. H.等。秋水仙碱可选择性地在肝脏中诱导抑制髓细胞活化的肝因子。gydF4y2BaNat,金属底座。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba， 513-522(2021)。gydF4y2Ba
爱森斯坦等人。转录因子NRF2的激活介导非处方和处方非甾体抗炎药子集的抗炎特性。gydF4y2Ba免疫力gydF4y2Ba55gydF4y2Ba, 1082 - 1095。e5(2022)。gydF4y2Ba
Asadullah, K.等人。富马酸单甲基酯对单核细胞因子形成的影响——银屑病不良和治疗作用的解释?gydF4y2Ba拱门。北京医学。Res。gydF4y2Ba289gydF4y2Ba， 623-630(1997)。gydF4y2Ba
艺术，R. J.等。谷氨酰胺溶解和富马酸积累整合免疫代谢和表观遗传程序在训练免疫。gydF4y2Ba细胞金属底座。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba， 807-819(2016)。gydF4y2Ba
Ryan, d.g.等人。Nrf2激活重编程巨噬细胞中间代谢和抑制I型干扰素反应。gydF4y2BaiSciencegydF4y2Ba25gydF4y2Ba， 103827(2022)。gydF4y2Ba
Shanmugasundaram, K.等。肿瘤代谢产物富马酸通过NF-κB信号的非典型激活促进假缺氧。gydF4y2Ba生物。化学。gydF4y2Ba289gydF4y2Ba， 24691-24699(2014)。gydF4y2Ba
韦斯特，a.p.等。线粒体DNA应激启动抗病毒先天免疫反应。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba520gydF4y2Ba， 553-557(2015)。gydF4y2Ba
sll, d.a.等人。Parkin和PINK1缓解sting诱导的炎症。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba561gydF4y2Ba， 258-262(2018)。gydF4y2Ba
麦克阿瑟，K.等。细胞凋亡过程中BAK/BAX大孔促进线粒体突出和mtDNA外排。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba359gydF4y2Ba， eaao6047(2018)。gydF4y2Ba
Dang, e.v.， McDonald, J. G. Russell, D. W. & Cyster, J. G. Oxysterol抑制胆固醇合成阻止AIM2炎性小体激活。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba171gydF4y2Ba, 1057 - 1071。e11(2017)。gydF4y2Ba
Haag, s.m.等人。用共价小分子抑制剂靶向STING。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba559gydF4y2Ba， 269-273(2018)。gydF4y2Ba
Stunz, L. L.等。抑制性寡核苷酸特异性阻断B细胞中刺激性CpG寡核苷酸的作用。gydF4y2Ba欧元。j . Immunol。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba， 1212-1222(2002)。gydF4y2Ba
Prantner, D. et al. 5,6-二甲基黄酮-4-乙酸(DMXAA)激活干扰素基因刺激因子(STING)依赖的先天免疫途径，并受线粒体膜电位的调控。gydF4y2Ba生物。化学。gydF4y2Ba287gydF4y2Ba， 39776-39788(2012)。gydF4y2Ba
Dhir, A.等。线粒体双链RNA触发人类的抗病毒信号。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba560gydF4y2Ba， 238-242(2018)。gydF4y2Ba
Tigano, M.， Vargas, D. C.， Tremblay-Belzile, S.， Fu, Y. & Sfeir, A.线粒体DNA断裂的核传感增强了免疫监测。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba591gydF4y2Ba， 477-481(2021)。gydF4y2Ba
Kariko, K.， Buckstein, M.， Ni, H. & Weissman, D. toll样受体对RNA识别的抑制:核苷修饰的影响和RNA的进化起源。gydF4y2Ba免疫力gydF4y2Ba23gydF4y2Ba， 165-175(2005)。gydF4y2Ba
Rai, P.等。IRGM1将线粒体质量控制与自身免疫联系起来。gydF4y2BaImmunol Nat。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba， 312-321(2021)。gydF4y2Ba
克鲁格，A.等。人类TLR8在细菌和线粒体RNA中感知UR/URR基序。gydF4y2BaEMBO代表。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba， 1656-1663(2015)。gydF4y2Ba
Pichlmair, A.等。rig - i介导的抗病毒反应对含5 ' -磷酸单链RNA。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba314gydF4y2Ba， 997-1001(2006)。gydF4y2Ba
Koshiba, T.， yasawa, K.， Yanagi, Y. & Kawabata, S.线粒体膜电位在mavs介导的抗病毒信号传导中是必需的。gydF4y2Ba科学。信号。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba， ra7(2011)。gydF4y2Ba
金，S.等。线粒体双链rna调控软骨细胞应激反应，促进骨关节炎的发展。gydF4y2Ba细胞的代表。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba， 111178(2022)。gydF4y2Ba
Rasa, s.m.m.等。炎症是由先天免疫受体和系统干扰素信号的上调驱动的，并通过饮食限制得到改善。gydF4y2Ba细胞的代表。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba， 111017(2022)。gydF4y2Ba
Buskiewicz, i.a.等人。活性氧在系统性红斑狼疮中诱导病毒独立的MAVS寡聚。gydF4y2Ba科学。信号。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba， ra115(2016)。gydF4y2Ba
Ruiz-Limon, P.等。系统性红斑狼疮的动脉粥样硬化和心血管疾病:体内他汀类药物治疗的影响。gydF4y2Ba安。感冒。说。gydF4y2Ba74gydF4y2Ba， 1450-1458(2015)。gydF4y2Ba
戴维斯，P. Cunnington, P. & Hughes, g.r.系统性红斑狼疮双链RNA抗体。gydF4y2Ba安。感冒。说。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba， 239-243(1975)。gydF4y2Ba
Caielli, S.等人。中性粒细胞释放的氧化线粒体类核驱动I型干扰素在人类狼疮的生产。gydF4y2Ba实验，医学。gydF4y2Ba213gydF4y2Ba， 697-713(2016)。gydF4y2Ba
萨卡尔，P.等人。进行性多发性硬化症中线粒体富马酸水合酶表达减少导致体外间充质基质细胞介导的神经保护受损。gydF4y2Ba乘。sci。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba， 1179-1188(2022)。gydF4y2Ba
Zecchini, V.等。富马酸可诱导mtDNA的囊泡释放来驱动先天免疫。gydF4y2Ba自然gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586-023-05770-wgydF4y2Ba(2023)。gydF4y2Ba
李，Q.等。RNA编辑是常见炎症疾病的遗传风险基础。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba608gydF4y2Ba， 569-577(2022)。gydF4y2Ba
庞，Z.等。MetaboAnalyst 5.0:缩小原始光谱和功能见解之间的差距。gydF4y2Ba核酸测定。gydF4y2Ba49gydF4y2Ba， w388-w396(2021)。gydF4y2Ba
安德斯，S. & Huber, W.序列计数数据的差分表达式分析。gydF4y2Ba基因组医学杂志。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba， r106(2010)。gydF4y2Ba
Shah, a.d.， Goode, R. J. A, Huang, C.， Powell, D. R. & Schittenhelm, R. B. LFQ-Analyst:一个易于使用的交互式网络平台，用于分析和可视化使用MaxQuant预处理的无标签蛋白质组学数据。gydF4y2BaJ.蛋白质组。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba， 204-211(2020)。gydF4y2Ba
库列绍夫，m.v.等。enrichment:一个全面的基因集富集分析web服务器2016年更新。gydF4y2Ba核酸测定。gydF4y2Ba44gydF4y2Ba， w90-w97(2016)。gydF4y2Ba
萨勃拉曼尼亚，A.等。基因集富集分析:解释全基因组表达谱的一种基于知识的方法。gydF4y2Ba国家科学院学报美国gydF4y2Ba102gydF4y2Ba， 15545-15550(2005)。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
我们要感谢O 'Neill实验室成员的讨论和Novogene工作人员在RNA-seq方面的帮助;B. Moran和G. McManus分别协助流式细胞仪和共聚焦显微镜;A. Dhir讨论;A. Capps用于辅助抗2sc免疫印迹。L.A.J.O.由欧洲研究委员会(Metabinnate 834370)和爱尔兰科学基金会(20/SPP/3685)资助。V.Z.由WWCR(14-0319)资助。A.V.K.由威康基金会(多用户设备补助金，208402/Z/17/Z)资助。N.F.由NIH资助(R01NS1268)。C. Johansson由英国医学研究理事会(MR/V000659/1)资助。C. Jefferies由美国国立卫生研究院(R01AI164504)、助理国防部长卫生事务办公室通过国防部狼疮研究计划(LRP)、(W81XWH-18-1-0709)和雪松-西奈精确健康RFP 2020资助。 M.P.M. was funded by the Medical Research Council UK (MC_UU_00028/4) and the Wellcome Trust (Investigator award 220257/Z/20/Z). C.F. was funded by the Medical Research Council UK (MRC_MC_UU_12022/6) and the European Research Council (Consolidator ERC819920). Schematics in Fig.1我gydF4y2Ba，扩展数据图。gydF4y2Ba4 egydF4y2Ba而且gydF4y2Ba6 jgydF4y2Ba和补充图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba使用BioRender创建(gydF4y2Bahttps://biorender.comgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
作者及隶属关系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
a.h.， c.g.p.， D.G.R.和L.A.J.O.构想了这个项目。a.h.， C.G.P.和D.G.R.是主要的实验人员，提供智力输入，设计所有的实验，分析和可视化数据，并与所有作者的输入共同撰写论文。E.A.D.进行了活体实验。e.n.m.， l.h.， g.d.l.s.， m.i.， d.j.w.， S.V.和c.j Jefferies从SLE患者中生成数据。J.E.T.-K。协助进行免疫荧光实验。c.f.， m.y Yang, A.S.H.C.和E.N.协助代谢组学。A.B.-C。A.V.K.辅助蛋白质组学。a.f.m.， m.e Yin, T.A.J.R, A.M.C.和H.A.P.进行体外实验。 C.F. and V.Z. provided inducibleFh1gydF4y2Ba+ / flgydF4y2Ba而且gydF4y2BaFh1gydF4y2Bafl / flgydF4y2Ba老鼠的组织。N.F.在提供的巨噬细胞裂解物上用2SC抗体验证了蛋白琥珀化。C. Johansson提供gydF4y2Ba小牛gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/ -gydF4y2Ba老鼠的组织。M.P.M.和C.F.提供了智力投入，并监督了部分研究项目。洛杉矶联合作战组织获得了资金并监督了研究项目。gydF4y2Ba
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自然gydF4y2Ba感谢Navdeep Chandel和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。gydF4y2Ba同行评审报告gydF4y2Ba是可用的。gydF4y2Ba
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出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba
扩展的数据图形和表格gydF4y2Ba
扩展数据图1 LPS刺激驱动富马酸积累和蛋白琥珀化。gydF4y2Ba
得了gydF4y2Ba，富马酸介导的蛋白琥珀化与LPS (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)和2SC丰度在NS和lps刺激的BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;LPS 4 h)。gydF4y2BadgydF4y2Ba， NS和lps刺激的BMDMs中与天冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流相关的代谢物的热图(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;LPS 24 h)gydF4y2BaegydF4y2Ba， DMSO或AOAA预处理的lps刺激BMDMs中天冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流代谢产物的代谢丰度(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h;天冬氨酸(P = 0.0000005))。gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2Ba美国手语gydF4y2Ba沉默的表情gydF4y2Ba美国手语gydF4y2BaLPS刺激后(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 24 h)。gydF4y2BaggydF4y2Ba，富马酸水平与沉默gydF4y2Ba美国手语gydF4y2BaLPS刺激后(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 24 h)。gydF4y2Bac, eggydF4y2Ba，数据为均值±s.e.m。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba， 1个具有代表性的3点。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制。gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用双尾学生计算的值gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试成对比较或单向方差分析多次比较。gydF4y2Ba
图2 LPS刺激通过谷氨酰胺无平衡和天冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流促进富马酸积累。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，示意U-gydF4y2Ba13gydF4y2Bac -谷氨酰胺追踪到不同的代谢模块。gydF4y2BabgydF4y2BaU -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba在lps处理的BMDMs中，c -谷氨酰胺示踪为谷氨酸、α-KG和琥珀酸(m+4和m+5标记强度和总同位素分数分布)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BacgydF4y2BaU -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba在lps处理的BMDMs中，c -谷氨酰胺示踪为γ-谷氨酰半胱氨酸、谷胱甘肽和谷胱甘肽(m+5标记强度和总同位素分数分布)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BadgydF4y2BaU -gydF4y2Ba13gydF4y2BaC-glutamine跟踪为天冬氨酸,argininosuccinate、延胡索酸酯和苹果酸在LPS-treated BMDMs (m + 4标签强度和总isotopologue分数分布)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。数据为平均值±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制。gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用双尾学生t检验进行配对比较计算的值。gydF4y2Ba
图3 LPS刺激通过谷氨酰胺无平衡和天冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流促进富马酸积累。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，示意gydF4y2Ba15gydF4y2BaNgydF4y2Ba2gydF4y2Ba-谷氨酰胺追踪到不同的代谢模块。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2BaNgydF4y2Ba2gydF4y2Ba-谷氨酰胺在lps处理的BMDMs中示踪为谷氨酸和天冬酰胺(m+1和m+2标记强度和总同位素分数分布)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2BaNgydF4y2Ba2gydF4y2Ba-谷氨酰胺在lps处理的BMDMs中示踪为谷胱甘肽和谷胱甘肽(m+1和m+2标记强度和总同位素分数分布)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2BaNgydF4y2Ba2gydF4y2Ba-谷氨酰胺在lps处理的BMDMs中示踪为天冬氨酸、精氨酸和瓜氨酸(m+1标记强度和总同位素分数分布)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h;天冬氨酸(P = 0.000001))。数据为均数±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制。gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用单向方差分析计算的值进行多次比较。gydF4y2Ba
图4天门冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流代谢物在细胞质和gydF4y2BaIrg1gydF4y2Ba- / -gydF4y2Ba巨噬细胞。gydF4y2Ba
与线粒体生物能学和氧化还原信号有关的代谢物的热图(min-max) (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和天门冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流(gydF4y2BabgydF4y2Ba)在NS和BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 24 h)。gydF4y2BacgydF4y2Ba， WT和TCA循环代谢产物丰度和天冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流代谢产物丰度gydF4y2BaIrg1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaBMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 24 h);依塔康酸(P = 0.00000000000002，琥珀酸(P = 0.00000003)，富马酸(P = 0.000018))。gydF4y2BadgydF4y2Ba， WT和的亚硝酸盐含量gydF4y2BaIrg1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaBMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 24 h)。gydF4y2BaegydF4y2Ba， WT中TCA循环重布线期间发生的代谢变化示意图gydF4y2BaIrg1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaBMDMs。数据为均数±s.e.m。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制。gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用双尾学生t检验(用于配对比较)或单向方差分析(用于多次比较)计算的值。面板示意图gydF4y2BaegydF4y2Ba使用BioRender创建(gydF4y2Bahttps://biorender.comgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
扩展数据图5 FH缺失增加生物能量应激、富马酸盐和线粒体膜电位。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba， DMSO或FHIN1处理的BMDMs的生物能量比(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2BabgydF4y2BaDMSO或FHIN1处理的BMDMs中，富马酸和2SC的水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。qPCR (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5) (gydF4y2BacgydF4y2Ba)及western blot (gydF4y2BangydF4y2Ba= 2) (gydF4y2BadgydF4y2Ba)分析gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba表达gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2Ba而且gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaBMDMs (ethh /TAM 72 h;LPS 4 h;gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2BaNS vsgydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2BaLPS (p = 0.00000002)，gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2BaNS vsgydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaNs (p = 0.00000000000002)，gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaNS vsgydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaLPS (p = 0.0000000000014))。gydF4y2BaegydF4y2Ba，生物能量比gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2Ba而且gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaBMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;EtOH/TAM 48 h)。gydF4y2BafgydF4y2Ba中显著丰富的前50个代谢物的热图gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2Ba而且gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaBMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BaggydF4y2Ba，富马酸和2SC水平gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2Ba而且gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaBMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;EtOH/TAM 72 h)。gydF4y2BahgydF4y2Ba，经DMSO、FHIN1或DMF预处理的BMDMs中ECAR测量的糖酵解(gydF4y2BangydF4y2Ba= 8 (dmso / fhin1);(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6 (dmf);LPS 4 h)。gydF4y2BangydF4y2Ba= 1个试验的技术重复，其中3个生物重复合并。数据为均数±标准差。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba在DMSO或FHIN1预处理的BMDMs中，甘油醛3-磷酸(G3P)和2,3-磷酸甘油酸(2/3- pg)的水平和比例(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h;G3p (p = 0.00004))。免疫荧光(gydF4y2BajgydF4y2Ba)和量化(gydF4y2BakgydF4y2BaDMSO或FHIN1预处理的BMDMs的丝裂跟踪器红染色(gydF4y2BangydF4y2Ba= 8 (dmso);gydF4y2BangydF4y2Ba= 19 (fhin1);LPS 4 h)。gydF4y2BangydF4y2Ba=代表性实验的技术重复。比例尺= 20 μm。数据为均数±标准差。gydF4y2Baa - c, e, g,我gydF4y2Ba数据为均值±s.e.m。2 (gydF4y2BadgydF4y2Ba)或1个实验(gydF4y2BajgydF4y2Ba)所示。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制，除非另有说明。gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用双尾学生t检验(用于配对比较)或单向方差分析(用于多次比较)计算的值。gydF4y2Ba
图6 FH抑制重塑炎症基因表达。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，gydF4y2BaIl10gydF4y2Ba而且gydF4y2BaTnfagydF4y2BaDMSO、FHIN1或DMF预处理的BMDMs中的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5 (gydF4y2BaIl10gydF4y2Ba）;gydF4y2BangydF4y2Ba= 6 (gydF4y2BaTnfagydF4y2Ba）;LPS 4 h;FHIN1 /gydF4y2BaIl10gydF4y2BaP = 0.000002, dmf /gydF4y2BaIl10gydF4y2Bap = 0.0000004)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BaIl1bgydF4y2Ba经DMSO、FHIN1或DMF预处理的BMDMs中IL-6的表达和释放(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6;4 h LPS;DMF /gydF4y2BaIl1bgydF4y2Ba(p = 0.000046)， dmf / il-6 (p = 0.00000002)gydF4y2BacgydF4y2Ba，与DMSO对照相比，DMF或FHIN1预处理的BMDMs中共享基因显著增加的富集图(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BadgydF4y2BaWestern blot检测DMSO、FHIN1或DMF预处理BMDMs中总akt、磷酸化akt、JNK、ERK和p38水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 2)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2Ba小君gydF4y2Ba与DMSO对照相比，DMF或FHIN1预处理的BMDMs RNA序列的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2Ba”丛书gydF4y2Ba与DMSO对照相比，DMF或FHIN1预处理的BMDMs RNA序列的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BaggydF4y2BaWestern blot检测经抗cd210抗体预处理的BMDMs中总stat3和磷酸化stat3水平(1小时)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;LPS 4 h)。gydF4y2BahgydF4y2Ba， FH蛋白和基因的表达水平gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2Ba而且gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+ / -gydF4y2BaBMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 2;EtOH/TAM 72 h)。数据为平均值。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba， DMSO和AOAA预处理BMDMs中IL-10和TNF-α释放的ELISA检测(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h;Il-10 (p = 0.000483))。gydF4y2BajgydF4y2Ba，图中描述了在典型的LPS信号传导过程中IL-10表达的轻度抑制(左)，以及在FH抑制后IL-10的抑制增加，导致TNF-α释放失调(右)。gydF4y2Baa、b、e、f、我gydF4y2Ba数据为均值±s.e.m.， 1个代表性斑点为2 (gydF4y2Bad hgydF4y2Ba)或4 (gydF4y2BaggydF4y2Ba)所示。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制。gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用双尾学生t检验(用于配对比较)或单向方差分析(用于多次比较)计算的值。面板示意图gydF4y2BajgydF4y2Ba使用BioRender创建(gydF4y2Bahttps://biorender.comgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
图7 FH抑制触发NRF2和ATF4应激反应，促进GDF15释放。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，与DMSO对照相比，FHIN1预处理的BMDMs中RNA序列数据显著差异表达的热图(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;DMSO预处理的BMDMs中蛋白质组学的火山图，FHIN1 (gydF4y2BabgydF4y2Ba)或DMF (gydF4y2BacgydF4y2Ba） (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;LPS 4 h)。gydF4y2BadgydF4y2Ba， DMSO或FHIN1预处理BMDMs中GDF15的ELISA检测(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BaNrf2gydF4y2Ba沉默后ATF4蛋白的表达和表达gydF4y2BaNrf2gydF4y2Ba或gydF4y2BaAtf4gydF4y2Ba，分别在DMSO或FHIN1预处理的BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 6;LPS 4 h)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BaGdf15gydF4y2Ba沉默后的表情gydF4y2BaNrf2gydF4y2Ba或gydF4y2BaAtf4gydF4y2Ba分别在DMSO或FHIN1预处理的BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3, LPS 4 h;FHIN1 /gydF4y2BaNrf2gydF4y2BaRNAi (P = 0.000048))。gydF4y2Bad-fgydF4y2Ba，数据为均值±s.e.m。gydF4y2BaegydF4y2Ba， 1个具有代表性的6点。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制，除非另有说明。gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用单向方差分析计算的值进行多次比较。gydF4y2Ba
扩展数据图8 FH抑制后IFN-β释放与cGAS-STING无关。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，经DMSO或DMF预处理的BMDMs中显著差异表达的RNA序列数据的热图(min-max) (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BabgydF4y2BaDMSO、FHIN1或DMF预处理的BMDMs中，Phospho-STAT1、STAT1、phospho-JAK1和JAK1的水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BaIfnb1gydF4y2Ba沉默后的表情gydF4y2BaNrf2gydF4y2Ba含有DMSO、FHIN1或DMF预处理过的BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3, LPS 4 h)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaNrf2gydF4y2Ba沉默后的表情gydF4y2BaNrf2gydF4y2Ba含有DMSO、FHIN1或DMF预处理过的BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3, LPS 4 h;Fhin1 (p = 0.0000008)， DMF (p = 0.0000012))。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BaIfnb1gydF4y2Ba在NAC存在下DMSO或FHIN1预处理的BMDMs中的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，经DMSO或FHIN1预处理的BMDMs的TRAF3水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BaggydF4y2Ba，经DMSO、FHIN1或DMF预处理的BMDMs中IL-1β水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2BahgydF4y2Ba，经DMSO、FHIN1或DMF预处理的BMDMs中p-p65水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2BaD-loopgydF4y2Ba而且gydF4y2BaNon-NUMTgydF4y2BaDNA折叠在溴化乙锭(EtBr)处理的BMDMs中的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;gydF4y2BaD-loopgydF4y2Ba(p = 000000000031，gydF4y2BaNon-NUMTgydF4y2Ba(p = 0.0000000012)。gydF4y2BajgydF4y2Ba洋地黄苷分离后细胞器细胞质和膜结合部分中的Lamin B1和α-微管蛋白(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2BakgydF4y2Ba，经C-178或ODN2088预处理(1小时)的2 '，3 ' cGAMP-或cpg转染的BMDMs释放IFN-β (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3 (cGAMP);gydF4y2BangydF4y2Ba= 4 (CpG);3 h)。gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2BaIfnb1gydF4y2Ba分别在DMSO或FHIN1联合C-178或ODN2088预处理的BMDMs(1小时)中的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba注册会计师,Tmem173gydF4y2Ba而且gydF4y2BaTlr9识别gydF4y2Ba沉默的表情gydF4y2Ba注册会计师,Tmem173gydF4y2Ba而且gydF4y2BaTlr9识别gydF4y2Ba分别在DMSO或FHIN1预处理的BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BangydF4y2Ba， IFN-β的释放与沉默有关gydF4y2Ba注册会计师,Tmem173gydF4y2Ba而且gydF4y2BaTlr9识别gydF4y2Ba分别从DMSO或FHIN1预处理的BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BaogydF4y2Ba，gydF4y2BaTmem173gydF4y2BaDMSO、FHIN1或DMF预处理的BMDMs中的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3, LPS 4 h)。gydF4y2BapgydF4y2Ba，gydF4y2BaND4, ND5gydF4y2Ba而且gydF4y2BaND6gydF4y2Ba在IMT1存在下，用DMSO或FHIN1预处理的BMDMs全细胞提取物的RNA水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;LPS 4 h;gydF4y2BaND5gydF4y2Ba(p = 0.000052))。gydF4y2Ba问gydF4y2Ba，gydF4y2BaND4, ND5gydF4y2Ba而且gydF4y2BaND6gydF4y2BaIMT1存在或不存在时，DMSO或FHIN1预处理的BMDMs细胞质提取物中的RNA水平(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;LPS 4 h)。gydF4y2BargydF4y2Ba在IMT1存在的情况下，DMSO或FHIN1预处理的BMDMs中IFN-β的释放(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2Ba一部,我,k-rgydF4y2Ba，数据为均值±s.e.m。gydF4y2Bab f-h jgydF4y2Ba， 1个具有代表性的3点。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制。gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用双尾学生t检验(用于配对比较)或单向方差分析(用于多次比较)计算的值。gydF4y2Ba
扩展数据图9线粒体膜电位修饰剂增加mtRNA并触发IFN-β释放。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，gydF4y2BaTlr7gydF4y2Ba沉默的表情gydF4y2BaTlr7gydF4y2Ba在DMSO或FHIN1预处理的BMDMs中(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BaDdx58gydF4y2Ba而且gydF4y2BaIfih1gydF4y2Ba沉默的表情gydF4y2BaDdx58gydF4y2Ba而且gydF4y2BaIfih1gydF4y2Ba分别在DMSO或FHIN1预处理的BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;LPS 4 h;DMSO /gydF4y2BaDdx58gydF4y2Ba(p = 0.000000000002)， fhin1 / .gydF4y2BaDdx58gydF4y2Ba(p = 0.000000813792)， dmso /gydF4y2BaIfih1gydF4y2Ba(p = 0.00000009)， fhin1 /gydF4y2BaIfih1gydF4y2Ba(p = 0.00000014))。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BaTlr3gydF4y2Ba表达和IFN-β释放与沉默gydF4y2BaTlr3gydF4y2Ba在DMSO或FHIN1预处理的BMDMs中(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h;DMSO /gydF4y2BaTlr3gydF4y2Ba(p = 0.000000007)， fhin1 /gydF4y2BaTlr3gydF4y2Ba(p = 0.000013487))。gydF4y2BadgydF4y2Ba， TBK1和p-TBK1在DMSO或FHIN1预处理的BMDMs中的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BaIfnb1gydF4y2BaWT和gydF4y2Ba小牛gydF4y2Ba- / -gydF4y2Ba用DMSO或FHIN1预处理的BMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;LPS 4 h)。gydF4y2BafgydF4y2Ba， DMSO、FHIN1、寡霉素或缬霉素预处理的BMDMs中TMRM染色的MFI (n = 3, LPS 4 h)。gydF4y2BaggydF4y2Ba，经DMSO、FHIN1、寡霉素或缬霉素预处理的BMDMs释放IFN-β (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;LPS 4 h;寡霉素(P = 0.0000003))。gydF4y2BahgydF4y2Ba、DMSO或CCCP预处理的bmdm中TMRM染色的MFI和IFN-β的释放(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4 (tmrm)，gydF4y2BangydF4y2Ba= 3 (ifn -β);LPS 4 h;Cccp / ifn -β (p = 0.00000008))。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba， DMSO或MMF预处理的BMDMs中TMRM染色的MFI (n = 3, LPS 4 h)。gydF4y2BajgydF4y2Ba)和量化(gydF4y2BakgydF4y2BaDMSO、FHIN1或寡霉素预处理或poly (I:C)转染的BMDMs中dsRNA的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 8;LPS 4 h)。gydF4y2BangydF4y2Ba=代表性实验的技术重复。数据为平均值±标准差，比例尺bar = 20 μm。gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2BaD-loopgydF4y2Ba经DMSO或寡霉素预处理的洋地黄苷分离的BMDMs胞质部分的DNA和RNA的倍表达(gydF4y2BangydF4y2BamtDNA = 4，gydF4y2BangydF4y2BamtRNA = 5)。免疫荧光(gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)和量化(gydF4y2BangydF4y2Ba)在DMSO或缬霉素预处理的BMDMs中dsRNA的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 9 (dmso);gydF4y2BangydF4y2Ba= 6(缬霉素);LPS 4 h)。gydF4y2BangydF4y2Ba=代表性实验的技术重复。数据为平均值±标准差，比例尺bar = 20 μm。gydF4y2BaogydF4y2Ba， dsRNA免疫荧光定量研究gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2Ba而且gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2BaBMDMs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 7 (gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2Ba控制);gydF4y2BangydF4y2Ba= 6 (gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba+/+gydF4y2Ba有限合伙人);gydF4y2BangydF4y2Ba= 12 (gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2Ba控制);gydF4y2BangydF4y2Ba= 10 (gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba- / -gydF4y2Ba有限合伙人);EtOH/TAM 72 h;LPS 4 h)。gydF4y2BangydF4y2Ba=代表性实验的技术重复。数据为均数±标准差。gydF4y2Ba得了,练习lgydF4y2Ba数据为均数±s.e.m。gydF4y2Bad j, mgydF4y2Ba，显示3个实验的1个代表性斑点或图像。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制，除非另有说明。gydF4y2BaPgydF4y2Ba对配对比较使用双尾学生t检验，多重比较使用单向方差分析。gydF4y2Ba
图10长时间LPS刺激增加线粒体膜电位和dsRNA。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba， bmdm中TMRM染色的MFI (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。免疫荧光(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和量化(gydF4y2BacgydF4y2Ba)的dsRNA (gydF4y2BangydF4y2Ba= 8 (0/48 h);gydF4y2BangydF4y2Ba= 9(24小时))。gydF4y2BangydF4y2Ba=代表性实验的技术重复。数据为平均值±标准差，比例尺bar = 20 μm。gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaDdx58gydF4y2Ba而且gydF4y2BaIfih1gydF4y2BaBMDMs中的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;LPS 4 h;gydF4y2BaDdx58gydF4y2Ba(p = 0.0000000010)，gydF4y2BaIfih1gydF4y2Ba(P = 0.00000012))。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BaFh1gydF4y2Ba在IFN-β刺激的BMDMs中的表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2Baa、d、egydF4y2Ba，数据为均值±s.e.m。gydF4y2BabgydF4y2Ba，所示3个实验的代表图像1张。gydF4y2BangydF4y2Ba=生物复制，除非另有说明。gydF4y2BaPgydF4y2Ba对配对比较使用双尾学生t检验，多重比较使用单向方差分析。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
补充数据gydF4y2Ba
补充图1和2以及未裁剪的印迹。gydF4y2Ba
补充表1gydF4y2Ba
抗体研究中使用的列表。gydF4y2Ba
补充表2gydF4y2Ba
本研究中使用的引物序列列表。gydF4y2Ba
源数据gydF4y2Ba
权利和权限gydF4y2Ba
根据与作者或其他权利持有人签订的出版协议，自然或其许可方(例如，社会或其他合作伙伴)对本文拥有排他性权利;作者对这篇文章接受的手稿版本的自我存档仅受此类出版协议的条款和适用法律的约束。gydF4y2Ba
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胡夫特曼A，皮斯c。g。瑞安d。ggydF4y2Baet al。gydF4y2Ba巨噬细胞富马酸水合酶抑制mtrna介导的干扰素产生。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba615gydF4y2Ba， 490-498(2023)。https://doi.org/10.1038/s41586-023-05720-6gydF4y2Ba
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发表gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
发行日期gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
DOIgydF4y2Ba:gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586-023-05720-6gydF4y2Ba
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