文摘gydF4y2Ba
快速的神经递质和缓慢,调节神经肽是智库从神经元在中枢神经系统,尽管从不同的突触囊泡gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。机制的智库神经递质和神经肽反对行动的例子,刺激和inhibitory-work一起施加控制的神经电路输出仍不清楚。这是难以解决由于无法选择性地分离这些信号通路在细胞和circuit-specific方式。我们发明了一种会解剖断开过程,采用不同的DNA可独立促进CRISPR-Cas9诱变gydF4y2Ba2gydF4y2Ba神经递质和neuropeptide-related基因在不同的细胞类型同时在两个不同的大脑区域。我们证明在外侧下丘脑神经元,产生刺激的神经肽和神经降压素抑制神经递质GABA(γ-aminobutyric酸)利用这些信号协调激活的腹侧被盖区产生多巴胺的神经细胞。我们表明,GABA释放外侧下丘脑神经降压素神经元抑制GABA神经元在腹侧被盖区,放纵多巴胺神经元,导致钙迅速崛起,而神经降压素直接生成一个缓慢的灭活在多巴胺神经元钙信号依赖于神经降压素受体1 (Ntsr1)的表达。我们进一步表明,这两种信号一起工作来调节多巴胺神经元响应最大化行为反应。因此,一种神经递质和神经肽反对信号都可以通过不同的细胞类型不同的时间尺度来提高电路的输出和优化行为。gydF4y2Ba
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引用gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
由美国国立卫生研究院的资助支持一下R21 MH121774 (M.E.S.) R01 DA054924 (M.E.S.)和R01 DA044315 (L.S.Z.)。这项工作也由华盛顿大学的卓越中心的阿片类药物成瘾研究(e DA048736)。作者感谢j·艾伦,a .蹲下和d Krayushkina援助的病毒生产;和美国Ng-Evans援助与光度法分析。我们也感谢Zweifel实验室成员的深思熟虑的讨论。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
作者和联系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
M.E.S.和L.S.Z.概念化设计的研究和实验。M.E.S.和J.X.Y.执行所有实验,收集数据。M.E.S.,J.X.Y., and L.S.Z. analysed data and wrote the paper.
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba
同行评审gydF4y2Ba
同行审查的信息gydF4y2Ba
自然gydF4y2Ba谢谢迈克尔•Tadross和其他匿名审稿人(s),他们的贡献的同行评审工作。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba
扩展数据数据和表gydF4y2Ba
扩展数据图1确认具体的重组酶的表达和分析gydF4y2BaNtsr2gydF4y2Ba表达式。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)示例图片gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba杂化的gydF4y2BaThgydF4y2Ba和gydF4y2Ba隔爆gydF4y2Ba重组酶的腹侧被盖区Nts-Cre: Th-Flp老鼠,和百分比gydF4y2Ba隔爆gydF4y2Ba+细胞表达gydF4y2BaThgydF4y2Ba从n = 3 (n = 9部分老鼠,4332年gydF4y2Ba隔爆gydF4y2Ba+细胞,比例尺= 100µm)。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)示例图片gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba杂化的gydF4y2BantgydF4y2Ba和gydF4y2BaCregydF4y2BaLH的Nts-Cre: Th-Flp老鼠,和百分比gydF4y2BaCregydF4y2Ba+细胞表达gydF4y2BantgydF4y2Ba从n = 3 (n = 7部分老鼠,1058年gydF4y2BaCregydF4y2Ba+细胞)。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba星形胶质细胞标记杂交gydF4y2BaGfapgydF4y2Ba和gydF4y2BaNtsr2gydF4y2Ba在腹侧被盖区。比例尺条= 150µm(灰度图像)和25µm(变焦)。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)量化gydF4y2BaNtsr2gydF4y2Ba和gydF4y2BaGfapgydF4y2Ba重叠在腹侧被盖区(n = 6部分从n = 2小鼠)。看到补充表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba细胞计数。gydF4y2Ba
扩展数据图2 AAV1-FLEXfrt-SaCas9-U6-sgNtsr1的验证。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)过程的示意图隔离GFP阳性核感染sgNtsr1 CRISPR病毒和核膜标记KASH-GFP测序计划的削减目标网站紧随其后。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)汇集GFP Sanger测序序列中的正面和负面的核显示中断计划削减现场(虚线)的GFP阳性细胞核。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)估计WT和变异的百分比(Indel)读入GFP阳性细胞核基于潮流分析。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)的比例估计每个插入和删除突变基于潮流分析。(gydF4y2BaegydF4y2Ba)的例子gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba图片和(gydF4y2BafgydF4y2Ba)量化集成的像素密度gydF4y2BaNtsr1gydF4y2Ba信使rna荧光信号在腹侧被盖区老鼠表达控制CRISPR或sgNtsr1。(酒吧= 100µm规模。老鼠从n = 4 n = 12部分为每个组。* * P < 0.01)。(gydF4y2BaggydF4y2Ba)示例的痕迹自发EPSCs记录从VTA DA神经元表达控制CRISPR或sgNtsr1。(gydF4y2BahgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)sEPSC振幅(gydF4y2BahgydF4y2Ba)和频率(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)(n = 14控制细胞从n = 2老鼠,sgNtsr1 n = 17小鼠细胞从n = 2)。(gydF4y2BajgydF4y2Ba)例自发性的痕迹记录从VTA DA神经元的细胞则表达了控制CRISPR或sgNtsr1。(gydF4y2BakgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BalgydF4y2Ba)sIPSC振幅(gydF4y2BakgydF4y2Ba)和频率(gydF4y2BalgydF4y2Ba)(n = 14控制细胞从n = 2老鼠,sgNtsr1 n = 16个细胞从n = 2小鼠)。数据提出了均值±S.E.M.gydF4y2Ba
扩展数据图3基因病毒co-expression解剖断开和验证策略。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)卡通说明假设co-release GABA和nt LH-Nts输入腹侧被盖区(注意:处连接为简单起见并不是为了反映唯一类型的突触参与co-release)。失活的Vgat LH-Nts神经元(LH-Nts GABA KO)预计冲去抑制。Ntsr1失活(VTA-DA Ntsr1 KO)预计,防止nt信号到VTA-DA神经元和钝慢去极化。损失Vgat和Ntsr1 (LH-Nts GABA KO + VTA-DA Ntsr1 KO)预计冲的快和慢去极化VTA-DA神经元激活后LH-Nts输入。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)Cre-dependent表达SaCas9 LH-Nts神经元从AAV1-FLEX-SaCas9-U6-sgVgat检测到免疫染色的HA标签。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)Flp-dependent表达SaCas9 VTA-DA神经元从AAV1-FLEXfrt-SaCas9-U6-sgNtsr1检测到免疫染色的HA标签。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)示例图像和量化co-expression AAV1-FLEX-Chrimson-tdTomato和AAV1-FLEX-SaCas9-U6-sgVgat Nts-Cre LH的老鼠老鼠从n = 6 (n = 7部分)。(gydF4y2BaegydF4y2Ba)示例图像和量化co-expression AAV1-FLEXfrt-GCaMP6m和AAV1-FLEXfrt-SaCas9-U6-sgNtsr1 Th-Flp老鼠的腹侧被盖区(n = 6部分老鼠从n = 3)。数据提出了均值±S.E.M.gydF4y2Ba
扩展数据图4纤维植入刺激光度测定实验。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba在LH)配售刺激纤维。gydF4y2Ba(bgydF4y2Ba)记录纤维VTA的位置。gydF4y2Ba
扩展数据图5分析诱发GCaMP6m VTA-DA神经元的信号。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BabgydF4y2Ba)平均GCaMP6m荧光(z分数)期间及之后1 s (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和3 s (gydF4y2BabgydF4y2Ba40 Hz)刺激。箭头表示初始和最终的山峰开始和偏移量的刺激,分别。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)平均曲线下的面积(AUC)的z分数GCaMP6m荧光在1 s刺激不同的频率。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)的平均AUC 10 s后1 s刺激在不同频率。(gydF4y2BaegydF4y2Ba)平均AUC期间和之后1 s刺激在不同频率。(gydF4y2BafgydF4y2Ba)平均AUC期间和之后3 s刺激在不同的频率。(gydF4y2BaggydF4y2Ba)平均初始峰值振幅(z分数)GCaMP6m荧光在1 s刺激不同的频率。(gydF4y2BahgydF4y2Ba最后)平均峰值振幅(z分数)GCaMP6m荧光在1 s刺激不同的频率。(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)最终和初始峰值振幅之间的区别(final-initial) GCaMP6m荧光在1 s刺激不同的频率。(gydF4y2BajgydF4y2Ba)平均初始峰值振幅(z分数)GCaMP6m荧光在3 s刺激不同的频率。(gydF4y2BakgydF4y2Ba最后)平均峰值振幅(z分数)GCaMP6m荧光在3 s刺激不同的频率。(gydF4y2BalgydF4y2Ba)最终和初始峰值振幅之间的区别(final-initial) GCaMP6m荧光在3 s刺激不同的频率。(控制N = 8, sgVgat N = 7 sgNtsr1 N = 6, sgVgat + sgNtsr1 N = 5。* P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001;红色星号sgVgat与控制;蓝色星号sgNts与控制;紫色的星号sgVgat + sgNtsr1与控制。)数据提出了均值±S.E.M.gydF4y2Ba
扩展数据图6分析诱发GCaMP6m VTA-DA神经元的信号。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)平均GCaMP6m荧光在发病1 s光刺激。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)首次上升的平均斜率GCaMP6m荧光在不同刺激频率1 s光刺激。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)平均GCaMP6m荧光衰变后终止1 s刺激,归一化峰。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)的平均衰减时间常数在不同刺激频率为1 s GCaMP6m荧光。注意:分析5赫兹省略了由于缺乏信号sgVgat老鼠,和sgVgat + sgNtsr1老鼠被排除在分析由于诱发荧光的低振幅。(控制N = 8, sgVgat N = 7, sgNtsr1 N = 6, sgVgat + sgNtsr1 N = 5。* P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001;红色星号sgVgat与控制;蓝色星号sgNts与控制;紫色的星号sgVgat + sgNtsr1与控制)。数据提出了均值±S.E.M.gydF4y2Ba
扩展数据图7纤维配售行为光度测定实验。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)记录纤维LH的位置。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)记录纤维VTA的位置。gydF4y2Ba
扩展数据图8额外的行为光度法分析数据。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba)AUC的z分数荧光20年代后的头条目表示的天1和5组(N = 7小鼠每组* * * p < 0.05, p < 0.01)。(gydF4y2BaegydF4y2Ba第一天)平均GCaMP6m荧光奖励杆按保持一致。(gydF4y2BafgydF4y2Ba在3 s) AUC杆后按1天。(gydF4y2BaggydF4y2Ba在1天)AUC CS期间。(gydF4y2BahgydF4y2Ba)从3 s AUC杆前媒体CS的最后1天。(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba5天)平均GCaMP6m荧光奖励杆按保持一致。(gydF4y2BajgydF4y2Ba在3 s) AUC杆后按5天。(gydF4y2BakgydF4y2Ba在5天)AUC CS期间。(gydF4y2BalgydF4y2Ba)从3 s AUC杆前媒体CS的结束期5天。(gydF4y2Ba米gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BapgydF4y2Ba)活跃的和不活跃的杆按天表示组在训练。(gydF4y2Ba问gydF4y2Ba在训练的日子)获得强化物。(gydF4y2BargydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba)延迟一头进入食品料斗后颗粒交付第一个或最后一个季度的会议第一天(r)或第五天(s),平均在所有试验从所有老鼠(* * * * P < 0.0001)。(gydF4y2BatgydF4y2Ba)体重变化百分比从术前的重量到5周后病毒注入(控制N = 13老鼠;sgVgat N = 22老鼠;老鼠sgNtsr1 N = 14;sgVgat + sgNtsr1 N = 9老鼠;TeTox N = 7小鼠;* * * p < 0.05, p < 0.01)。数据提出了均值±S.E.M.gydF4y2Ba
扩展数据图9的协调行动LH-Nts GABA释放和VTA-DA Ntsr1行为强化。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba在RTPP)代表行为追踪。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)在light-paired室平均百分比时间10分钟进行预测,和第一个和最后一个10分钟的RTPP (* P < 0.05;控制N = 8, sgVgat N = 10, sgNtsr1 N = 9, sgVgat + sgNtsr1 N = 10;紫色的星号sgVgat + sgNtsr1与控制)。(gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba)平均活跃的和不活跃的杆按四组的老鼠在收购。(gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BajgydF4y2Ba)平均活跃的和不活跃的杆按四组老鼠在频率响应分析(gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BajgydF4y2Ba:控制N = 9, sgVgat N = 10, sgNtsr1 N = 8, sgVgat + sgNtsr1 N = 10 * P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001;* * * * P < 0.0001)。数据提出了均值±S.E.M.gydF4y2Ba
扩展数据图10协调行动LH-Nts GABA和nt版本VTA-DA行为强化。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)单边注入控制病毒的示意图(AAV1-FLEX-SaCas9-u6-sgRosa26(灰色)和AAV1-FLEX-SaCas9-U6-sgNts的LH(蓝色)gydF4y2Bant -gydF4y2BaCre老鼠。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)AAV1-FLEX-SaCas9-U6-sgNts病毒载体的示意图。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)的形象gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba杂化的gydF4y2BantgydF4y2Ba在sgRosa26 sgNts注射LH的两边。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)量化综合像素密度的荧光信号sgRosa26两侧sgNts注射LH (* * P < 0.01;老鼠从n = 4 n = 8部分)。(gydF4y2BaegydF4y2Ba)代表行为追踪期间RTPP三组的老鼠。(gydF4y2BafgydF4y2Ba)在light-paired室平均百分比时间10分钟进行预测,和第一个和最后一个10分钟的RTPP (* * P < 0.01;紫色的星号sgVgat + sgNts与控制;控制N = 12;sgNts = 10;sgNts + sgVgat N = 8)。(gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)的平均活动和非活动杆按三组老鼠在收购。(gydF4y2BajgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BalgydF4y2Ba)的平均活动和非活动杆按三组小鼠在频率响应分析(gydF4y2BaggydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BalgydF4y2Ba* * * * P < 0.0001;* * * P < 0.001;* * P < 0.01;* P < 0.05;控制N = 9;sgNts N = 11;sgVgat + sgNts N = 7)。数据提出了均值±S.E.M.gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
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Soden、,Yee, J.X. & Zweifel, L.S. Circuit coordination of opposing neuropeptide and neurotransmitter signals.自然gydF4y2Ba(2023)。https://doi.org/10.1038/s41586 - 023 - 06246 - 7gydF4y2Ba
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