文摘gydF4y2Ba
成人人类乳房由上皮导管和小叶的错综复杂的网络嵌入在结缔组织和脂肪组织gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。尽管大多数以前的研究都集中在乳腺上皮细胞系统gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,许多non-epithelial细胞仍然可以理解。这里我们构建全面的人类乳腺癌细胞图谱(HBCA)在单细胞和空间分辨率。我们的单细胞转录组研究异形714331个细胞从126年女性,和117346年核来自20个女性,确定12个主要细胞类型和58生物细胞状态。这些数据显示丰富的血管周的,内皮细胞和免疫细胞的数量,高度多样化的导管上皮细胞状态。空间映射使用四种不同技术显示意外tissue-resident免疫细胞丰富的生态系统,以及不同分子导管和小叶的地区之间的差异。总的来说,这些数据提供了一个参考的成人正常乳腺组织为研究乳腺生物学和疾病,如乳腺癌。gydF4y2Ba
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HBCA网站可以查看gydF4y2Bahttp://www.breastatlas.orggydF4y2Ba。基因表达数据的综合(gydF4y2BaGSE195665gydF4y2Ba)。的数据也可以从CZI CELLxGENE数据库(gydF4y2Bahttps://cellxgene.cziscience.com/collections/4195ab4c - 20 - bd - 4 - cd3 - 8 b3d e731——65601277gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
这项工作是支持的主要资助Chan-Zuckerberg倡议(CZI)种子网络格兰特(czf2019 - 002432);和赠款n Navin从美国国立卫生研究院国家癌症研究所(RO1CA240526 RO1CA236864 1 r01ca234496, F30CA243419), CPRIT单细胞基因组学中心(RP180684),美国癌症协会(132551 -显示- 18 - 194 - 01 -包括ddc)。n Navin是AAAS的AAAS Wachtel学者,Damon-Runyon Rachleff创新者,异曲同工的和杰克&贝弗利兰德尔创新者。T.K.由NCI T32转化基因组学奖学金和罗莎莉海特奖学金。本研究支持的MD安德森测序核心设施格兰特(CA016672)。议员支持这个培训的奖学金授予(educ4 - 12822)。工作也支持Damon-Runyon定量生物学博士后前作空。我们感谢b·马歇尔n Tavares和j .酷的指导和支持;j .水域Stingley和l .凡从这个项目上的支持;j·威利,木头,a .亚历山大和a .孔特雷拉斯临床支持;a .朗沃思Mallya和m·柯伦的建议; Y. Lin and R. Ye at MD Anderson for help with experiments; J. Zamanian and J. Yu-Sheng Chien for assistance with data depositing; and all of the women who participated in the HBCA and donated their breast tissue to this project. We thank Enable Medicine for their help with CODEX data generation. This publication is part of the HCA (www.humancellatlas.orggydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
作者和联系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
是由K.N. scRNA-seq实验,Q.H.N.,S.B.,T.K.,静电的J.L.议员。,T.T. and S.M. Spatial genomics experiments were performed by S.B., E.S., B.N., N.K., O.B., B.B.C. and N. Nikulina. Single-cell data analysis was performed by T.K., R.W., S. He., K.B., M.P., Y.G., M.H., A.K.C., B.N., N.K., K.C. and T.L. Spatial data analysis was performed by R.W., S. He and A. Thennavan. Tissue samples and clinical coordination was performed by O.B., B.B.C., H.C., A.K.C., M.T., B.M., H.J., J.M., R.E., D.F.T., C.N., E.L., R.P., S.W., S.M., A. Thompson, B.L. and S. Hanson. Tissue pathological analysis was performed by H.C., C.N. and A. Thennavan. Project management and manuscript writing was performed by B.L., D.A.L., N. Navin and K.K. N. Navin and K.K. are the coordinators for the Breast Atlas Bionetwork that is part of the HCA Project.
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
n Navin此前曾在解决生物科学的科学顾问委员会(2020 - 2022),但没有得到任何补偿。交锋,B.B.C. and N. Nikulina are employees at Akoya Biosciences. B.N. and N.K. are employees of Resolve Biosciences. The other authors declare no competing interests.
同行评审gydF4y2Ba
同行审查的信息gydF4y2Ba
自然gydF4y2Ba由于Itai柳井正,另,匿名的,审稿人(s)为他们的贡献的同行评审工作。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba
扩展数据数据和表gydF4y2Ba
扩展数据图1的频率主要在女性和样本类型乳腺癌细胞类型。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba实验工作流scRNA-seq乳房组织处理,显示出不同条件下用于消化时间和胰岛素治疗。gydF4y2BabgydF4y2Ba,饼图显示种族背景的女性为乳房atlas提供了组织样本。gydF4y2BacgydF4y2Ba不同组织来源的细胞类型,频率(减少乳房成形术——RM、预防性乳房切除- PM和侧乳房切除- CM),细胞和细胞核单细胞RNA-seq协议,和实验分离协议。gydF4y2BadgydF4y2Ba,主要的细胞类型的频率匹配左和右乳房从22岁女性(左)和平均所有左和右乳房组织(右)。gydF4y2BaegydF4y2Ba,堆叠barplot显示细胞类型的变化频率在126名女性scRNA-seq数据。顶部注释栏显示了实验使用工作流(短期/中期/长)。gydF4y2BafgydF4y2Ba为每个细胞,调节子与风景集群从snRNA-seq数据。gydF4y2BaggydF4y2Ba为每个细胞,调节子与风景集群从scRNA-seq数据。gydF4y2BahgydF4y2Ba普罗克汝斯忒斯,多维尺度分析来确定左和右乳房细胞类型的一致性频率和皮尔逊相关性22匹配的女性乳房组织样本。假定值计算是基于一个双边测试。gydF4y2Ba
扩展数据图2中的细胞类型之间的交互分析。gydF4y2Ba
中的交互使用CellPhoneDB情节从scRNA-seq预测数据之间的大乳房细胞类型。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba上皮细胞之间的交互图(基底LumHR和LumSec)细胞类型。gydF4y2BabgydF4y2Ba,上皮细胞和免疫之间的交互图(b细胞、t细胞、骨髓细胞)细胞类型。gydF4y2BacgydF4y2Ba上皮和基质之间的交互图(成纤维细胞、血管周的及血管内皮细胞)细胞类型。gydF4y2BadgydF4y2Ba基质内,交互图(成纤维细胞、骨髓、淋巴、血管和血管周的细胞)细胞类型。gydF4y2BaegydF4y2Ba脂肪细胞和基质细胞类型之间的互动情节。gydF4y2Ba
图3扩展数据空间的转录组分析乳腺癌细胞类型。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba、集成UMAP和无偏集群圣10乳腺癌样本的数据,显示9圣集群。gydF4y2BabgydF4y2Ba、组织病理学图像和空间分布的圣圣集群数据从乳房组织。gydF4y2BacgydF4y2Ba、圣集群的一致性和scRNA-seq集群的主要细胞类型使用确切概率法。gydF4y2BadgydF4y2Ba,皮尔森相关分析圣之间的标记基因表达水平集群和scRNA-seq数据为不同的细胞类型。所有假定值的计算是基于两方面的测试。gydF4y2Ba
扩展数据图4空间分析乳腺癌细胞类型法典和smFISH。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba、细胞分割结果smFISH跨12(解决)数据组织样本异形从5个不同的女人。基于标记的组合细胞被注释为每个细胞类型中描述补充表gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。gydF4y2BabgydF4y2Ba的细胞类型,密度三个地形领域使用12组织异形smFISH(解决)。gydF4y2BacgydF4y2Ba五大目标的热图制造商smFISH中的每个细胞类型的基因(解决)数据从12联合组织样本。gydF4y2BadgydF4y2Ba、细胞分割结果法典数据从8个不同的女人。细胞被注释的基于组合或单独的蛋白质标记来识别不同的细胞类型。gydF4y2BaegydF4y2Ba、密度的细胞类型在三个不同地形区域从8妇女抄本。gydF4y2BafgydF4y2Ba热图显示蛋白质含量来标记,用于识别不同的细胞在法典的数据。(L D:导管、小叶和C:连接区域)。gydF4y2Ba
扩展数据图5分析单细胞和空间上皮数据。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,UMAPs snRNA-seq数据显示激素受体基因的表达。gydF4y2BabgydF4y2Ba上皮细胞状态的频率在126名女性scRNA-seq数据,其中顶部注释栏表示离解协议。gydF4y2BacgydF4y2Ba,UMAP功能块显示之前报道干细胞标记基因的表达在scRNA-seq上皮数据集。gydF4y2BadgydF4y2Ba在上皮细胞中的交互与CellPhoneDB状态预测。gydF4y2BaegydF4y2Ba对于不同的上皮细胞,细胞周期得分的s阶段scRNA-seq数据中发现。gydF4y2BafgydF4y2Ba在上皮细胞,细胞周期得分为s阶段中发现集群型snRNA-seq数据。gydF4y2BaggydF4y2BasmFISH(解决)数据显示的表达式gydF4y2BaMKI67gydF4y2Ba上皮细胞的增殖标记的导管和小叶4种不同的乳腺组织。gydF4y2BahgydF4y2Ba,UMAP LumSec细胞状态和不同gydF4y2BaELF5gydF4y2Ba,gydF4y2BaLTFgydF4y2Ba分别签名分数。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba组织病理学图像相邻)部分显示导管和小叶的解剖注释(左)和smFISH MERFISH(右面板)P101显示不同LumSec细胞状态的空间分布在不同的地区。gydF4y2BajgydF4y2Ba,堆叠barplot显示不同LumSec细胞的分布比例在导管和小叶3 MERFISH样本。gydF4y2BakgydF4y2Ba组织病理学图像(左面板)和smFISH MERFISH(右面板)P101显示LumHR-SCGB人口的空间分布在一个特定地区的上皮细胞。gydF4y2Ba
扩展数据图6空间分析的上皮细胞在导管和小叶结构。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba、空间转录组分析显示集群贴上管或小叶/ TDLU从3乳腺组织(P10, P35区域和P47)。gydF4y2BabgydF4y2BasmFISH(解决)(P46-S1和P46-S4)数据显示角蛋白标记的一个子集(左)和激素受体基因(右)和定位不同的乳腺组织区域标注为导管或小叶/ TDLU。gydF4y2BacgydF4y2Ba,从P131法典数据显示导管和小叶KRT19 KRT5 / TDLU地区,与放大板的权利。gydF4y2BadgydF4y2Ba、食品分析从P130导管和小叶/ TDLU区域,显示差异KRT14水平导管和小叶。gydF4y2BaegydF4y2Ba的蛋白质含量,从P131法典数据显示KRT8和孕激素受体(PR)在上皮细胞导管和小叶/ TDLU区域。gydF4y2Ba
扩展数据图7中的免疫细胞亚型乳腺癌和女性的变化。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba)染色血浆b细胞,t细胞、肥大细胞和巨噬细胞(箭头)人类乳房组织。gydF4y2BabgydF4y2Ba,堆放barplot显示细胞类型T的频率,B和髓细胞在126名女性scRNA-seq数据。顶部注释栏代表不同组织分离使用的协议。gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaegydF4y2Ba,堆叠barplots显示电池状态的频率T, B和髓细胞在126名女性分别在scRNA-seq数据。gydF4y2BafgydF4y2Ba,点图显示表达式的检查点/疲惫标记在NK细胞和T细胞scRNA-seq数据的126名女性。gydF4y2BaggydF4y2Ba中的交互分析预测与CellPhoneDB成纤维细胞之间的细胞和巨噬细胞细胞状态。gydF4y2Ba
扩展数据图8空间分析的免疫细胞在人类乳腺组织。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,从病人P130和P131法典数据显示定位不同的免疫细胞与上皮标记KRT19和血管CD31标志。黄色和白色箭头表示CD4细胞亚群和DCs,分别。gydF4y2BabgydF4y2Ba、频率RUNX3组织实习标志的T细胞在法典的数据。gydF4y2BacgydF4y2Ba食典委数据(P130)显示导管免疫细胞,小叶和连接区域。gydF4y2BadgydF4y2Ba,堆叠barplots法典数据显示免疫细胞类型的密度在每个空间区域8妇女。gydF4y2BaegydF4y2BasmFISH(解决)数据(P46-S1)显示RNA的本地化T, B和髓细胞。gydF4y2BafgydF4y2Ba分段smFISH(解决)数据(P46-S1)显示细胞定位的T, B和髓细胞。gydF4y2BaggydF4y2BasmFISH(解决)数据(P46-S1和P47-S1)显示出B的免疫细胞定位,T细胞和骨髓细胞在导管、小叶和连接区域。gydF4y2BahgydF4y2Ba,堆叠barplots smFISH(解决)数据显示免疫细胞的密度和比例不同的空间区域。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,毗邻组织病理学组织切片(左)和分段smFISH MERFISH数据(右)从病人P91 m1的空间分布,m2巨噬细胞和cDC2种群在不同地区的人类乳腺组织。gydF4y2BajgydF4y2Ba,堆叠barplot显示的密度m1, m2巨噬细胞和cDC2种群在不同地区3 smFISH MERFISH样本。gydF4y2BakgydF4y2Ba,毗邻组织病理学组织切片(左)和分段smFISH MERFISH数据(右)从病人P96显示不同的b细胞状态的空间分布在不同地区的人类乳房组织。gydF4y2BalgydF4y2Ba,堆叠barplot显示不同的b细胞状态的密度在不同地区跨三个smFISH MERFISH样本。gydF4y2Ba
扩展数据图9成纤维细胞在人类乳腺癌细胞状态。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,堆叠barplot显示成纤维细胞细胞状态的频率在126名女性scRNA-seq数据与顶部注释栏代表组织分离协议。gydF4y2BabgydF4y2Ba,基因本体富集分析显示丰富生物过程相关基因集每个细胞状态(Pos:积极;否定:消极;注册:监管;RSTK:受体蛋白质的丝氨酸/苏氨酸激酶;TGF:转化生长因子;IGF:胰岛素样生长因子)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,从P132法典数据显示成纤维细胞结缔组织VIM的小叶(I)和(II)地区。gydF4y2BadgydF4y2BasmFISH(解决)数据显示区域的结缔组织纤维母细胞标记区域(我)和上皮区域(2)从两个女人(P47-S1和P69-S3)。gydF4y2BaegydF4y2BasmFISH(解决)数据(P35-S1)指示空间邻近地区epithelial-proximal (Epi-prox) epithelial-middle (Epi-mid)和epithelial-distant (Epi-Dist)区域4标记基因。gydF4y2BafgydF4y2Ba4标记的百分比,近端、中间或遥远的上皮细胞,从smFISH量化数据(解决)。gydF4y2BaggydF4y2Ba,RNAscopegydF4y2Ba原位gydF4y2Ba使用一个杂交的乳房组织gydF4y2BaMMP3gydF4y2Ba探针结合anti-Vimentin和anti-PanCK immunofluorescent染色,与扩大面板(右)。gydF4y2BahgydF4y2Ba中的成纤维细胞之间的交互,使用CellPhoneDB脂肪细胞和骨髓细胞状态预测。gydF4y2Ba
扩展数据图10在人类乳房内皮细胞的多样性。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,堆叠barplot显示内皮细胞状态的频率在126名女性scRNA-seq数据,顶部注释栏显示组织分离协议。gydF4y2BabgydF4y2Ba点的基因本体浓缩4淋巴细胞状态的结果。gydF4y2BacgydF4y2Ba,热图显示前基因表达血管和淋巴管内皮集群中发现圣数据。gydF4y2BadgydF4y2BasmFISH(解决)数据显示静脉(gydF4y2BaACKR1gydF4y2Ba)和毛细血管(gydF4y2BaRBP7gydF4y2Ba),以及规范血管标记(gydF4y2BaVWFgydF4y2Ba)在两个不同的HBCA样品(P46-S3和P69-S3)。gydF4y2BaegydF4y2Ba,毗邻)与病理组织切片注释(左面板)和分段smFISH(右面板)从P101 MERFISH数据显示血管内皮细胞状态的空间分布在不同地区的人类乳房组织。gydF4y2BafgydF4y2Ba,堆叠barplot显示血管内皮的密度在不同地区3 smFISH MERFISH样本。gydF4y2Ba
扩展数据图11血管周的细胞在人类乳腺组织。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,堆叠barplot显示血管周的细胞状态的频率在126名女性scRNA-seq数据与顶级注释栏指示组织分离协议。gydF4y2BabgydF4y2BaUMAPs周和血管平滑肌细胞(VSMCs)和功能块VSMCs标记基因(gydF4y2BaSYNMgydF4y2Ba和gydF4y2BaACTG2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba一部gydF4y2BasmFISH(解决)数据显示表达式的周皮细胞标记gydF4y2BaRGS5gydF4y2Ba与血管标记gydF4y2BaVWFgydF4y2Ba和成纤维细胞标记gydF4y2BaCOL1A1gydF4y2Ba小叶和导管地区两个不同乳腺组织样品(P47-S1和P46-S3)。gydF4y2BafgydF4y2Ba,法典的P131结果显示血管细胞(anti-CD31)和(anti-LIF)周围的周TDLU地区。gydF4y2BaggydF4y2Ba,smFISH MERFISH P96显示血管内皮细胞的空间分布状态(左面板)和血管周的细胞(右面板)在不同地区的人类乳腺组织。gydF4y2BahgydF4y2BasmFISH (MERFISH)数据显示动脉(SOX17)和VSMCs (ATCG2和SYNM)在乳腺组织。gydF4y2Ba
扩展数据图12元数据相关性与乳腺癌细胞类型和状态。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,箱线图显示的主要细胞类型的频率在种族地位n = 69女性使用Wilcoxon等级和测试(上)。细胞状态与种族地位的重要关联使用确切概率法(底部)。gydF4y2BabgydF4y2Ba,箱线图显示的主要细胞类型的频率在预处理和绝经后地位n = 71女性使用Wilcoxon等级和测试(上)。细胞状态的重要关联使用确切概率法与绝经状态(底部)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,箱线图显示的主要细胞类型的频率在不同年龄组使用Wilcoxon排名和测试中,年轻的(< 50年)和旧(> 50年)n = 76妇女(上)。细胞状态的重要关联年龄组使用确切概率法(底部)。gydF4y2BadgydF4y2Ba,箱线图显示的主要细胞类型不同乳腺密度频率(高、低)组织n = 16名女性使用Wilcoxon等级和测试(上)。细胞状态的重要关联使用确切概率法与乳腺密度(底部)。gydF4y2BaegydF4y2Ba频率,箱线图显示的主要细胞类型不同BMI地位在73名女性使用Wilcoxon等级和测试,超重(体重指数> = 25和< 30)和肥胖(体重指数> = 30)。gydF4y2BafgydF4y2Ba,箱线图显示的主要细胞类型的频率在不同的平价状态(未生育过的,怀孕的)状态的n = 64女性使用Wilcoxon等级和测试。所有假定值的计算是基于两方面的测试。箱线图显示,中位数和四分位范围(25 - 75%),而胡须扩展到1.5×从盒子里四分位范围。gydF4y2Ba
扩展数据图13的总结在乳腺癌组织中主要的细胞类型和状态。gydF4y2Ba
这幅图总结了所有的乳腺癌细胞和细胞状态HBCA研究中被识别。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba从细胞类型,总结细胞谱系细胞的状态。gydF4y2BabgydF4y2Ba细胞和细胞状态的映射,四大空间区域(脂肪、结缔组织、导管、小叶)所支持的空间技术。并不是所有的细胞状态被分配到特定的空间区域,在这种情况下,数据不支持他们的任务。个人数据创建BioRender.com。gydF4y2Ba
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Kumar T。,娘家姓,K。魏,R。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba一个空间解决单细胞基因组图谱的成年人类乳房。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba(2023)。https://doi.org/10.1038/s41586 - 023 - 06252 - 9gydF4y2Ba
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DOIgydF4y2Ba:gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586 - 023 - 06252 - 9gydF4y2Ba
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