文摘
Aneuploidies-whole-chromosome或整个手臂失衡是最普遍的癌症基因组的改变1,2。然而,它仍然是辩论是否流行是由于乘客选择或易于生成事件1,2。BISCUT这里我们开发了一个方法,识别位点受到质问健身优势或劣势端粒的长度分布——或者centromere-bounded人类事件。这些位点明显丰富已知癌症司机基因,包括基因不通过焦人类事件的分析,发现和经常被沿袭具体。BISCUT helicase-encoding基因识别WRN作为haploinsufficient肿瘤抑制基因在染色体8 p,这是得到了多方面的证据支持。我们也正式量化的角色选择和机械偏差驾驶非整倍性,发现率arm-level人类基因组的改变是最高度相关,其对细胞的影响健康1,2。这些结果提供了洞察异倍性背后的驱动力及其对肿瘤发生的贡献。
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数据可用性
所有SNP数组数据用于分析从TCGA的基因组数据共享数据公开门户网站https://portal.gdc.cancer.gov/。所有的DNA和RNA序列生成的数据在这个研究在美国国立卫生研究院序列读取存档(加入代码PRJNA967303)。
代码的可用性
从而合并使用的代码段,称为partial-SCNAs,检测位点在选择和确定射频值和机械系数是免费下载https://github.com/beroukhim-lab/BISCUT-py3和https://doi.org/10.5281/zenodo.7896522。
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确认
我们感谢R.B.实验室的成员,A.M.T. and M.M. for their support and helpful discussions, as well as C. Stewart, C.-Z. Zhang and S. Schumacher. We also thank G. Macintyre for suggesting the stick-breaking model to explain partial-SCNA length distributions, I. Martincorena for personal communications regarding negative selection in cancer, E. Chan for theWRN超表达构建和M。黄为主要方法的名称。流式细胞术分析,我们承认美国国立卫生研究院的P30CA013696 (HICCC流式细胞仪的核心),和RNA细胞株我们承认苏兹贝格基因组的测序中心。我们也承认以下来源的金融支持:美国国立卫生研究院和国家癌症研究所(R.B.和A.M.T.),国家一般医学科学研究所(A.M.T.),基金创新癌症信息学(R.B.),灰色问题大脑癌症基金会(R.B.),小儿脑瘤基金会(R.B.),脑瘤慈善(R.B.)和圣Baldrick基金会(R.B.)。
作者信息
作者和联系
贡献
J.S.二,A.D.C.,A.M.T. and R.B. conceived of this study. J.S., G.F.G., L.F.S., A.C.B., A.D.C. and R.B. developed analytic methods. J.S. and S.S. implemented analytic methods. J.S., S.S., S.Z., S.H.H., N.Z.-K., Y.G., H.S. and A.M.T. carried out computational analyses. N.Z.-K., Y.G., M.S.C. and A.M.T. developed and carried out in vitro experiments. G.H., V.R. and M.M. provided feedback and advice on analyses. A.D.C., A.M.T. and R.B. supervised the work. J.S., N.Z.-K., S.S., S.Z., A.M.T. and R.B. wrote the manuscript with input from all coauthors.
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
G.F.G.,A.C.B., A.D.C. and M.M. receive or received research support from Bayer AG. M.M. and A.M.T. received research support from Ono Pharmaceutical. M.M. is an equity holder of, consultant for, and Scientific Advisory Board chair for OrigiMed. M.M. additionally receives research support from Novo Nordisk and Janssen Pharmaceuticals, consults for Interline Therapeutics, and is an inventor of a patent for表皮生长因子受体突变诊断肺癌,Labcorp许可。R.B.咨询和拥有股权的蝎子疗法和接收研究诺华的支持。J.S.二,S.S., S.Z., N.Z.-K., Y.G., S.H.H., M.S.C., L.F.S., G.H., V.R. and H.S. declare no competing interests.
同行评审
同行审查的信息
自然谢谢杰夫•麦金太尔,另一个匿名的,审稿人(s)为他们的贡献的同行评审工作。同行审查报告是可用的。
额外的信息
出版商的注意施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。
扩展数据数据和表
扩展数据图1不同类型的大会和BISCUT的附加信息的方法。
(一)经验的例子低着丝粒机械偏差(1 q telomere-bounded删除,断点发生在着丝粒的比例比发生在小于1),和高着丝粒机械偏差(5 p telomere-bounded放大,着丝粒/手臂的断点比例远远大于1)。在染色体臂,垃圾箱是1 Mb。(b)的意思是放大和删除断点密度在染色体臂,聚合所有肿瘤和所有染色体臂(n = 67;扔进垃圾箱,Mb),而断点密度在所有着丝粒每megabase在断点(值)。误差线代表均值的95%置信区间。C /比率代表着丝粒在手臂休息。(c)比较telomere-bounded长度分布,centromere-bounded,间质放大和删除,聚合所有染色体臂。(d)例子描述BISCUT递归步骤。从上到下:BISCUT迭代检测峰值,走路都左右如果检测到明显的峰值,与新边界包括检测峰值。如果没有检测到峰值,与先前的高峰,或有少于4样本,分析是停了。见图。2摄氏度和方法的细节。
扩展数据图2 Pan-cancer BISCUT分析。
(a)的汇总统计信息四种BISCUT pan-cancer山峰。(b)大小的山峰(基地)pan-cancer BISCUT分析。从左到右,山峰分类选择的方向(n = 90年和103年分别为积极的和消极的选择),拷贝数不平衡方向(n = 80年和113年分别放大和删除),和partial-SCNA起源(n = 163和30 telomere-bounded和centromere-bounded分别)。双尾假定值计算使用Mann-Whitney U测试。(c)基因重叠BISCUT高峰和一级宇宙癌症基因。的数量包含这些基因中描述绿色山峰。使用排列称为单侧假定值计算测试的概述方法。(d)负选择的山峰pan-cancer BISCUT分析,分数排序从最高到最低的样品受到这些健身效果,还具有重叠的焦大会做了相反的方向。山峰重叠GISTIC 2.0山峰都用深红色和深蓝色表示。(e) BISCUT分析检测两个积极的选择峰(上图:9 p telomere-bounded删除,重叠CDKN2A焦删除;底部:8 q telomere-bounded放大,重叠MYC焦点放大)删除焦点大会(左)和焦大会包括(右)。(f) BISCUT分析检测两个负选择峰(上图:8 q telomere-bounded删除,重叠MYC焦点放大;底部:11问telomere-bounded删除,重叠YAP1 / BIRC3焦点放大)删除焦点大会(左)和焦大会包括(右)。
扩展数据图3 Lineage-specific断点的散度分布的背景分布。
热图血统的散度得分为每个肿瘤类型(轴)和染色体臂(轴)。放大上(红色)和删除(蓝色)底部。深点的颜色代表一个散度得分更高。
扩展数据图4的染色体3 p模式删除高度lineage-specific。
(一)在染色体Lineage-specificity分数。左边的染色单体是红色和阴影代表放大,而正确的染色单体是蓝色的阴影和代表删除。深色lineage-specificity表明大。(b) BISCUT telomere-bounded删除3 p染色体上的分析三个不同的群体。前面板显示telomere-bounded删除,按长度。底部面板显示每个tel-SCNA从背景分布的垂直距离;最大偏差是用固体垂直线。虚线代表峰值区域决定受到重大的积极的选择(即赋予生存优势在这个队列)。(c)基因的位置和相应的分数意义的积极选择删除BISCUT山峰在血统3 p染色体上。看到补充表2肿瘤类型缩写。
扩展数据图5分层集群BISCUT山峰的血统。
矩阵的明显重复BISCUT山峰在33个独立的肿瘤类型。峰是由基因组排序位置(垂直轴),四个不同类型的山峰在深红色(积极选择放大),光红(负选择删除),浅蓝色(负选择放大),和深蓝色(积极选择删除)。肿瘤类型分类和颜色(k = 5)根据沃德的层次聚类方法(水平轴)。
扩展数据图6细胞工程与chr8p删除验证基因在BISCUT选择峰值。
(一)示意图8 p删除方法。细胞转染CRISPR瞄准8 p在着丝粒和线性化质粒含有人造染色体端粒,嘌呤霉素选择磁带和1千碱基序列同源的8 p pericentromeric序列。嘌呤霉素选择用于分离细胞8 p取代人工端粒。(b) ichorCNA ultra-low-pass全基因组测序数据的输出从五个AALE细胞克隆与8 p二体性或8 p染色体。水平轴是染色体数,纵轴是日志拷贝数的比例。绿色表示拷贝数的损失,红色表示拷贝数增加。(c) Caspase-glo细胞相比8 p删除8 p二体性)(n = 3。每个点代表一个生物复制从一个代表性的实验。单侧假定值从两个不同的实验使用费舍尔的方法相结合。(d)流式细胞术分析细胞相比8 p删除8 p二体性。 Bar graphs represent the percentage of apoptotic cells dually stained for Annexin V and PI. One representative experiment is shown. One-tailed p-values from three independent experiments were combined using Fisher’s method. (e) Vertical axis represents normalized read counts from RNA sequencing of cells with 8p disomy or 8p deletion. Each point is an individual clone (n = 8 for all columns). Two-tailed p-values are reported. (f) Relative COSMIC SBS39 mutational signature activity (vertical axis) of engineered cells with 8p disomy versus 8p monosomy. Two-tailed p-values are calculated from a Mann-Whitney U test. (g)WRN细胞克隆qPCR 8 p核治疗后二体性。细胞治疗与控制核或核WRN3天前qPCR (n = 2为每个条件)。每个点代表的平均价值在个体生物技术复制复制。h)百分比的流式细胞术检测凋亡细胞的膜联蛋白V和propidium碘(π)在三个8 p野生型细胞系,转染后第三天WRN与控制siRNAs。这是代表四个实验的数据从一个。比配对t检验是用来计算片面的假定值为所有四个实验,结合使用费舍尔的方法。(我)Log-fold凋亡细胞被台盼蓝的变化在这三个8 p野生型细胞系(n = 3细胞系),转染后第三天WRN控制siRNAs vs。每个点代表一个不同的实验。单侧假定值从所有实验用费舍尔的方法相结合。(j)WRNqPCR 8 p二体的细胞克隆的过度WRN或绿色荧光蛋白)(n = 3。小动物——一张长有假定值报告。(k)细胞生存能力显著降低基因在del-neg高峰时撞倒了RNAi(左,DEMETER2分数)或淘汰CRISPR(没错,Chronos分数)依赖地图屏幕31日,32相比,所有其他基因。报告假定值双尾。箱形图中心值中位数和扩展第一和第三个四分位数;须向四分位范围的1.5倍。(左)KAT6A细胞克隆qPCR siRNA-mediated击倒三天后对两种情况下(n = 3)。小动物——一张长有假定值报告。(m)EPN2细胞克隆qPCR siRNA-mediated击倒三天后对两种情况下(n = 3)。报告假定值双尾。所有的假定值在本图计算使用学生的学习任务除非另有说明;没有调整为多个比较。
扩展数据图7选择性和机械压力推动非整倍性的定量评估。
(a)计算peak-specific相对健身(RF), arm-level射频,端粒机械系数和chromosome-level着丝粒机械系数。看到方法为进一步的细节。(b)着丝粒机械系数(日志)策划与着丝粒长度(基地)。(c)着丝粒机械系数(日志)绘制总arm-SCNAs影响特定染色体的频率(即放大和删除p和q的武器总)。近端着丝染色体被排除在分析之外。(d)从原始BISCUT分析:端粒的端粒长度的机械系数(日志),在RTLU放大(左;用红色)和删除(右;在蓝色)。(e)从原始BISCUT分析:即机械系数(日志)策划反对arm-level频率放大(左;用红色)和删除(右;在蓝色)。 For all panels, two-tailed p-values and rho correlation coefficients were calculated using Spearman’s rank correlation. No adjustments were made for multiple comparisons.
扩展数据图8端粒的机械压力更好的反映在使用基线2或4的倍数性。
(a)相对健身(日志)策划反对arm-SCNAs频率。从左到右:积极选择放大(暗红色),负选择放大(浅蓝色),积极选择删除(深蓝色)和消极的选择删除(淡红色)。(b) Missegregation概率比例(由单细胞测序RPE1-hTERT非转换细胞42)策划反对所有arm-SCNAs影响每个染色体的频率,平均在武器。水平黑线在4.3%反映预期的随机的机会missegregation每个染色体。(c)对手臂的长度相对健身(日志)绘制。(d)染色体臂长度策划反对arm-SCNAs频率。(e)强度的相关性(β;纵轴)之间的各种系数(横轴)和arm-SCNA利率从多元广义线性模型(GLM),假定值高于每个预测(重要值以粗体显示)。放大是红色的,和删除是蓝色的。所有的假定值在本图计算使用斯皮尔曼相关除非另有说明;没有调整为多个比较。
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施,J。,Sarmashghi, S., Zhakula-Kostadinova, N.et al。对肿瘤癌症非整倍性的,主要是由影响健康。自然(2023)。https://doi.org/10.1038/s41586 - 023 - 06266 - 3
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DOI:https://doi.org/10.1038/s41586 - 023 - 06266 - 3
