文摘gydF4y2Ba
RNA病毒已经进化出复杂的策略来保护他们的基因,包括5′限制。然而,到目前为止没有RNA 5′帽为丙型肝炎病毒已被确认gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(HCV),导致慢性感染、肝硬化及肝癌gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。在这里,我们表明,细胞代谢物黄素腺嘌呤二核苷酸(时尚)作为非规范启动病毒依赖RNA的RNA聚合酶的核苷酸,导致5′时尚上限丙肝病毒RNA。丙肝病毒FAD-capping频率约为75%,最高的观察到任何RNA代谢物帽在所有王国的生活gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。时尚限制是守恒的丙肝病毒分离株之间的replication-intermediate负链和部分积极的链。也观察到体内的丙肝病毒RNA分离出病人的肝脏和血清样本和人类肝脏嵌合小鼠模型。此外,我们表明,5′时尚限制保护从rig - i RNA介导的先天免疫识别但不稳定丙肝病毒RNA。这些结果与细胞代谢物作为小说建立限制病毒RNA-capping策略,可以使用其他病毒感染和影响抗病毒治疗结果和持久性。gydF4y2Ba
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CapZyme-seq数据的分析是基于现有的工具和详细描述gydF4y2Bahttps://github.com/jeppevinther/CapZymegydF4y2Ba。额外的信息代码用于本文中描述的分析可从相应的作者。gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
作者感谢c . m .大米和j·克里斯琴森批评;作者的成员实验室进行有益的讨论;米凯尔森k . Kokkonos l .,与试剂n Brinkmann寻求帮助;m·埃文斯HepG2-HFL细胞;A549-pr c·亚当森(IFNβ)gfp细胞;p . Meuleman求助与人类肝嵌合体小鼠模型建立;BIO-UCPH测序和生物运算核心设施获得必要的基础设施。蛋白质组学和质谱分析的Modomics实验核心(PROMEC),挪威科技大学,这是一个国家的网络成员先进的蛋白质组学基础设施(NAPI),挪威。这项工作是由独立研究基金支持丹麦格兰特dff - 6110 - 00350 (J.B.和J.V.)和dff - 9039 - 00380 b (S.R.和J.B.);欧洲研究委员会(ERC)授予802899年开始(TKHS); Novo Nordisk Foundation Distinguished Investigator grant NNF19OC0054518 (J.B.), Novo Nordisk Foundation Project Grants in Bioscience and Basic Biomedicine NNF18OC0052354 (J.V.), NNF19OC0055462 (J.B.), and NNF19OC0058443 (T.K.H.S.); Carlsberg Foundation Young Researcher Fellowship (T.K.H.S.), Research Infrastructure grant CF18-1075; Innovation Fund Denmark grant 1046-00020B (J.M.G.); Danish Agency for Science and Higher Education grant 0237-00005B (S.R. and J.B.); Candys Foundation grant 2017-248 (A.O., J.M.G. and J.B.); PROMEC is funded by The Central Norway Regional Health Authority and the Research Council of Norway INFRASTRUKTUR programme (295910) (C.B.V.).
作者信息gydF4y2Ba
作者和联系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
概念化:J.B.,T.K.H.S. and J.V. (lead). Funding acquisition: C.B.V., J.M.G., S.R., J.B., T.K.H.S. and J.V. Experiments: CapZyme-seq (A.V.S., H.S.L., K.M.A. and A.A.-C.), LC–MS/MS (C.B.V. and A.K.), protein expression (A.V.S., G.I., A.P.-C., J.E.R.G. and N.W.L.), human liver chimeric mouse infection (K.H.), patient samples (C.S. and N.W.), virus infection and cell assays (L.R.R.-R., H.S.L., R.C., E.J., L.V.P., L.N. and N.F.), NS5B polymerase expression and in vitro replication experiments (A.V.S., L.A.R., C.F.-A. and G.I.), NS5B modelling (S.B.), RT–qPCR reduction assay (L.R.R.-R. and H.S.L.), HCV RNA half-life (L.R.R.-R. and L.V.P.), innate immune response assays (L.R.R.-R. and E.J.), and high-titre viral supernatant (A.O.). Project administration: A.V.S., J.B., T.K.H.S. and J.V. (lead). Supervision: J.M.G., S.R., J.B., T.K.H.S. and J.V. Visualization: J.V. Writing original draft: A.V.S., L.R.R.-R., J.B., T.K.H.S. and J.V. (lead). All authors reviewed and edited the manuscript.
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba
同行评审gydF4y2Ba
同行审查的信息gydF4y2Ba
自然gydF4y2Ba谢谢小迈克尔·盖尔,另,匿名的,审稿人(s)为他们的贡献的同行评审工作。gydF4y2Ba同行审查报告gydF4y2Ba是可用的。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba
扩展数据数据和表gydF4y2Ba
扩展数据图1特异性的酶用于CapZyme-seq浓缩。gydF4y2Ba
(一)gydF4y2Ba的示意图表示AtNUDX23和AtNUDX23-E169Q蛋白质用于这项研究。对氨基75残留物被截断移除叶绿体本地化信号出现在WT蛋白质。gydF4y2Ba(b)gydF4y2BaAMP在ATP浓度增加,生产时尚和河畔gydF4y2Ba+gydF4y2Ba表示酶和无酶控制(n = 4,独立的复制)。数据意味着+ / - SD。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)战略RT-qPCR减少化验。gydF4y2Ba(d)gydF4y2BaRT-qPCR减少化验AtNUDX23和Rpp的测试活动gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba转录FAD-capped RNA(左)和显示缺乏行动的AtNUDX23-E169Q蛋白质(右)。gydF4y2Ba(e)gydF4y2BaAtNUDX23 RT-qPCR减少化验测试活动和mRNA开瓶酶(身边)gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba转录米gydF4y2Ba7gydF4y2BaG-capped RNA。gydF4y2Ba(f)gydF4y2BaRT-qPCR AtNUDX23化验测试活动,减少齿槽,NudC票反对gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba转录NADgydF4y2Ba+gydF4y2Ba顶部覆RNA。(d-f),数据表现为+ / - SD, n = 3独立复制。gydF4y2Ba
扩展数据图2 CapZyme-seq读取地图5 '末端的rna。gydF4y2Ba
规范化为CapZyme-seq库测序深度的情节:没有酶控制,AtNUDX23和Rpp浓缩。读取映射到人类非编码rna + mrna表达的最高(> 2 TPM) Huh7.5细胞。规范化的测序深度显示(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)所有的rna结合,(gydF4y2BabgydF4y2Ba)四rRNA, (gydF4y2BacgydF4y2Ba卫星)/ JFH1-c2 HCV RNA (+), (gydF4y2BadgydF4y2Ba卫星)/ JFH1-c2 HCV RNA (-), (gydF4y2BaegydF4y2Ba)5 s rRNA, (gydF4y2BafgydF4y2Ba)BCYRN1 RNA和(gydF4y2BaggydF4y2Ba)U6-ATAC RNA。(gydF4y2BahgydF4y2BaP)的示意图表示tRNA处理:核糖核酸酶介导的处理5 'ppp末端的主要转运rna 5 'p成熟的图示。(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba显示了tRNA-Leu-TAG-3-1)规范化CapZyme-seq测序深度没有酶控制AtNUDX23和Rpp浓缩(顶部面板)。基地明智的保护(phyloP分数)100种脊椎动物物种和基因注释(包括来自UCSC基因组浏览器)面板底部所示。守恒的位置有积极phyloP分数(蓝色)。浏览CapZyme-seq数据在其他人类基因组位点,以下UCSC基因组会话可以使用:gydF4y2Bahttp://www.genome.ucsc.edu/s/vinther/hg19_CapZyme%2Dseq_tRNA%2DLeu%2DTAGgydF4y2Ba。gydF4y2Ba
扩展数据图3 CapZyme-seq分析TBEV BVDV和CHIKV感染细胞。gydF4y2Ba
平均差的情节显示褶皱变化(log2)平均丰度的函数(日志)读入5 '末端的RNA分子。(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)CapZyme-seq分析RNA隔绝SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞感染TBEV使用Rpp AtNUDX23, NudC CapClip浓缩。NudC拥有广泛的特异性,包括时尚的乳沟,河畔gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和mgydF4y2Ba7gydF4y2BaGpppN;Cap-Clip酸性焦磷酸酶水解米gydF4y2Ba7gydF4y2BaGpppN (n = 3生物复制)。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)CapZyme-seq分析RNA隔绝MDBK牛肾细胞感染BVDV使用齿槽和AtNUDX23浓缩(n = 3生物复制)。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)CapZyme-seq分析RNA从TIG3分离成纤维细胞感染CHIKV使用齿槽和AtNUDX23浓缩(n = 2生物复制)。gydF4y2Ba
扩展数据图4的5 '限制时间课程分析JFH1-SGR-Feo RNA的复制子和质/ MS检测5 'fad帽。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)浓缩的5 '端读取JFH1-SGR-Feo(-)在指定的时间点。DESeq2 log2(褶皱变化)值的计算是通过比较酶治疗(AtNUDX23深蓝色和淡蓝色的齿槽)没有酶控制库。JFH1-SGR-Feo 4和12小时时间点(-)与不确定性,因为低计数。(n = 2生物复制;代表的意思是线)。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)在(a)但是对于JFH1-SGR-Feo (+)。(gydF4y2BacgydF4y2Ba在不同的时间点)分析病毒复制。相对荧光素酶单位(RLU)显示HCV IRES介导翻译和复制水平可以推断通过比较JFH1-SGR-Feo JFH1-SGR-Feo-GNN(催化地死去的复制子控制)转染后在指定的时间点(n = 3生物复制)。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)样品制备时尚检测使用质/女士。(gydF4y2BaegydF4y2Ba离子质谱)的时尚产品。插入显示了时尚与检测离子的结构。(gydF4y2BafgydF4y2Ba女士)质/色谱显示时尚的检测控制。(gydF4y2BaggydF4y2Ba女士)质/色谱显示时尚的检测控制Huh7.5 mock-infected样本(浅蓝色),从丙肝病毒感染细胞内RNA Huh7.5细胞(深蓝色)和丙肝病毒粒子集中在上层清液(黄色)。(gydF4y2BahgydF4y2Ba)质/时尚女士量化。流行时尚浓度基于内部稳定isotope-labelled标准和标准化核苷酸含量。卫星RNA是隔绝/ JFH1感染或控制Huh7.5细胞(模拟)和治疗有或没有核酸酶P1。由于不同的许多活动,低浓度的核酸酶P1 (0.006 U /µg总RNA)是用在这里,而图中给出的实验。gydF4y2Ba1克gydF4y2Ba(0.12 U /µg总RNA),导致时尚/ rNs比率较低。的gydF4y2BapgydF4y2Ba使用单边韦尔奇的不平等的方差值计算gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。数据给出的意思是+ / - SD(从左到右n = 9、3、9和6生物复制)。(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)细胞内Huh7.5时尚水平细胞和无核黄素和丙肝病毒感染或三甲基异咯嗪治疗后。细胞培养有或没有补充核黄素(0.4 mg / L)或时尚(10µM)或治疗与三甲基异咯嗪浓度增加。丙肝病毒卫星显示感染/ JFH1。荧光测量被用于时尚量化;显示值时尚pmol /单元使用标准曲线计算。数据给出的意思是+ / - SD (n = 3生物复制)。gydF4y2Ba
扩展数据图5的5对不同丙肝病毒株的限制。gydF4y2Ba
CapZyme-seq分析RNA隔绝Huh7.5细胞感染丙肝病毒基因型/株。平均差情节展示log2(褶皱变化)的函数log2(平均丰度)读取映射到单个RNA分子的5 '末端。浓缩与齿槽(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和AtNUDX23 (gydF4y2BabgydF4y2Ba)是基于比较enzyme-treated库没有酶控制库。log2(褶皱值)观察到丙肝病毒(+),丙肝病毒(-)和5 s rRNA (5 'ppp)总结了不同基因型/株(gydF4y2BacgydF4y2Ba)齿槽和(gydF4y2BadgydF4y2BaAtNUDX23)。数据来源于一个生物复制。主图。gydF4y2Ba2摄氏度gydF4y2Ba显示了所选菌株复制实验。gydF4y2Ba
扩展数据图6核黄素损耗的影响和三甲基异咯嗪治疗细胞生存能力和丙肝病毒genotype-specific依赖时尚。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)三甲基异咯嗪治疗后细胞生存能力或核黄素损耗。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)测量转化活动4小时JFH1-SGR-Feo RNA转染后,没有0.4 mg / L核黄素和10µm时尚。转染在几个时间点核黄素损耗包括排除后,细胞生存能力的差异影响了丙肝病毒IRES-mediated翻译。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)测量辛德毕斯病毒(SINV)转染后复制gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba转录RNA从传染性SINV托托- 1101 / Luc记者病毒有或没有0.4 mg / L核黄素和10µM时尚。转染在几个时间点后核黄素损耗包括排除细胞生存能力的差异影响SINV复制。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)复制DBN3a-SGR(5石头)和GNN (non-replicating突变)Huh7.5细胞生长在riboflavin-depleted媒体。DBN3a-SGR-Fluc(5石头)已经部分恢复到5在72小时的时间点。条件与核黄素(0.4 mg / L),时尚(包括10µM)表示。相对荧光素酶复制测量单位(RLU)在指定的时间点和量化相对于4小时。(gydF4y2BaegydF4y2Ba光黄素)抑制丙肝病毒感染。感染以集中形成单位相对于未经处理的控制与丙肝病毒感染后获得TNcc(1)、卫星/ JFH1(2)或DBN3acc(3)菌株。所有面板、数据提出了的意思是+ / - SD, n = 3生物复制。gydF4y2Ba
扩展数据图7由丙肝病毒NS5B依赖复制起始的时尚。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba彩色的sds - page) Coomassie丙肝病毒NS5B WT, GNN, C316F, C316A S365L和C366A重组蛋白。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)用于RNA模板gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba复制的反应。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)时间启动产品的形成。丙肝病毒NS5B RNA聚合酶与HCV3END10A孵化的时尚和CTP,辅以αgydF4y2Ba32gydF4y2BaP-labeled CTP的可视化。反应是在指定的时间点终止。产品18%变性解决页面一起5 '放射性同位素标记。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)复制扩展产品包含时尚。NS5B RNA聚合酶与HCV3END10A孵化的时尚,ATP, CTP, UTP(补充α-32P-labeled UTP)和三磷酸鸟苷或3 'dgtp。1小时孵化后,反应是AtNUDX23或AtNUDX23-E169Q对待。产品解决了18%变性0.2% boronate页面。复制反应受到AtNUDX23或AtNUDX23-E169Q治疗相同α-32P-labeled UTP反应分离常规页面上凝胶在主图。gydF4y2Ba3 cgydF4y2Ba。boronate会阻碍FAD-capped RNA的存在而无上限的RNA由于之间形成的相对稳定的二醇复合物凝胶派生boronyl组和二醇自然存在的RNA 3 '末端和时尚。因此,两个5 '时尚限制和3 '脱氧终止boronate扩展产品会影响迁移的凝胶。产品被比较3 'dgtp /注释三磷酸鸟苷条件,AtNUDX23 / AtNUDX23-E169Q条件和迁移观察在常规页面凝胶(主图。gydF4y2Ba3 cgydF4y2Ba)。(gydF4y2BaegydF4y2Ba在不同的RNA)时尚促进复制起始模板。表示与丙肝病毒RNA模板孵化NS5B聚合酶。ATP,时尚或控制被添加为初始的核苷酸。延伸UTP或CTP核苷酸与α补充gydF4y2Ba32gydF4y2Ba分别P-labeled UTP或CTP。由此产生的产品解决了18%变性页面。(gydF4y2BafgydF4y2Ba)缺乏丙肝病毒NS5B介导post-initiation时尚限制。排除NS5B介导5 'fad限制可能发生在5 'ppp post-initiation发起的RNA, RNA 5 'ppp与单核苷酸FMN在面前的孵化NS5B聚合酶。RNA是解决18%呈现页面,通过核酸染色(左)和荧光信号表明5 'fad帽(右)。浓度增加5 'fad封顶与T7 RNA产生聚合酶被用作标记相同的凝胶。凝胶源数据,请参阅补充图。gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba。gydF4y2Ba
扩展数据图8时尚的预测模型——丙肝病毒NS5B交互。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba对接分析时尚的丙肝病毒使用SwissDock NS5B。完整的健身分数最高的36个职位通过对接光黄素丙肝病毒NS5B显示。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)棕榈II的特写视图绑定口袋展示nesbuvir之间的重叠(绿色)结合位点和假定的结合位点的光黄素时尚(蓝色)的一部分。对接是基于(PDB:gydF4y2Ba3 fqlgydF4y2Ba)nesbuvir分子移除。(gydF4y2BacgydF4y2Ba)预测接触NS5B光黄素当停靠在手掌NS5B II的地点。(gydF4y2BadgydF4y2Ba)三甲基异咯嗪结合位点预测建模成NS5B影射起始复合物的结构(PDB:gydF4y2Ba4世界gydF4y2Ba子域)彩色:手指(粉红色),棕榈(浅蓝色),拇指(浅绿色)和beta-loop(黄色)。丙肝病毒(+)3 '末端序列建模为模板的位置(红色)。一个腺苷(蓝色)和CMP(绿色)被建模成启动的位置和传入的核苷酸,分别。特写视图显示了活跃的网站有两个局部MngydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba离子在紫。直接距离光黄素N10甲基和核糖C5。(gydF4y2BaegydF4y2Ba)观察时尚N10 methyl-C5距离4928晶体结构的蛋白质含有一种时尚代数余子式。(gydF4y2Baf-hgydF4y2Ba)一式三份分析(独立的复制)gydF4y2Ba新创gydF4y2Ba起始与时尚表示NS5B突变体与时尚扩展和使用HCV3END10A模板起始信号量化低于凝胶。的gydF4y2BapgydF4y2Ba使用双面韦尔奇的不平等的方差值计算gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。n =gydF4y2BapgydF4y2Baval > 0.05。凝胶源数据,请参阅补充图。gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba。gydF4y2Ba
扩展数据图9 RNA先天免疫反应的刺激。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)的分析gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba转录rna用于细胞内在先天免疫识别实验(主图。gydF4y2Ba4汉英gydF4y2Ba和gydF4y2BaggydF4y2Ba,扩展数据图。gydF4y2Ba10 a, bgydF4y2Ba)。RNA已经解决了18%呈现页面和核酸染色(左)和荧光信号从5 'fad帽(右)。(gydF4y2BabgydF4y2Ba流式细胞仪实验)控制策略。模拟和聚(我:C)转染A549 /公关(IFNβ)。GFP记者细胞用于设置大门。活细胞SSC-A: FSC-A封闭的,其次是FSC-H: FSC-A闸门选择单个细胞。单一细胞GFP(-)或绿色荧光蛋白(+)封闭。(gydF4y2BacgydF4y2Ba控制或后)免疫印迹rig - igydF4y2Ba瑞吉gydF4y2BasiRNA介导混战在A549 /公关(IFNβ)。GFP记者细胞。rig - i特定的乐队。(gydF4y2BadgydF4y2Ba控制或后)免疫印迹MDA5gydF4y2BaMDA5gydF4y2BasiRNA介导混战在A549 /公关(IFNβ)。GFP记者细胞和诱导MDA5表达式与5´ppp JFH1-SGR-Feo-GNN RNA转染。显示了50个国际单位/毫升IFN-a 2,进行比较;这个浓度太低诱导MDA5表达式显示暴露水平。(gydF4y2BaegydF4y2Ba)分析先天免疫激活在转染JFH1-SGR-Feo-GNN RNA复制子到A549 /公关(IFNβ)。GFP细胞rig - i或MDA5混战之后。数据给出的意思是+ / - SD, n = 3生物复制。凝胶源数据,请参阅补充图。gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba。gydF4y2Ba
扩展数据图10 RNA刺激的先天免疫反应。gydF4y2Ba
(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)免疫印迹磷酸化NF-kB亚基p65 HepG2-HFL细胞刺激后4小时与5 'ppp或5 'fad表示。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)免疫印迹磷酸化IRF3 A549 /公关(IFNβ)。GFP细胞刺激后12小时与5 'ppp或5 'fad表示。上面的乐队,符合p-IRF3似乎只有在刺激的大小。注意不同的加载顺序与面板(一个)。gydF4y2BacgydF4y2Ba)mRNA表达水平gydF4y2BaIFNB1gydF4y2Ba,gydF4y2BaIFNL1gydF4y2Ba,gydF4y2BaIFNL2/3gydF4y2Ba和gydF4y2BaIFIT1gydF4y2Ba18小时后感染HepG2-HFL细胞以同样的RNA浓度表示的丙肝病毒株显示相对于polyI: C诱导的水平。数据代表的意思是+ / - SD (n = 3生物复制)。ND:没有检测到。(gydF4y2BadgydF4y2Ba控制或后)免疫印迹rig - igydF4y2Ba瑞吉gydF4y2BasiRNA HepG2-HFL细胞介导混战和感应rig - i表达转染100 nggydF4y2Ba在体外gydF4y2BaRNA转录5卫星'ppp / JFH1 100 ng聚我:C或治疗500 U /毫升IFN-a 2 a。(gydF4y2BaegydF4y2Ba)mRNA表达水平gydF4y2BaIFNB1gydF4y2Ba,gydF4y2BaIFNL1gydF4y2Ba,gydF4y2BaIFNL2/3gydF4y2Ba和gydF4y2BaIFIT1gydF4y2Ba18小时后感染HepG2-HFL细胞表明丙肝病毒菌株显示相对于模拟感染控制水平得到核细胞治疗。数据代表的意思是+ / - SD (n = 3生物复制)。细胞被感染之前,与控制核或转染gydF4y2Ba瑞吉gydF4y2Ba针对核。的gydF4y2BapgydF4y2Ba值(c)和(e)计算使用单边韦尔奇的不平等的方差gydF4y2BatgydF4y2Ba以及通过比较模拟感染样本。凝胶源数据,请参阅补充图。gydF4y2Ba1克ydF4y2Ba。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
补充图1gydF4y2Ba
原始数据的图像uncropped凝胶。gydF4y2Ba
补充表1gydF4y2Ba
研究中使用的寡核苷酸。gydF4y2Ba
源数据gydF4y2Ba
权利和权限gydF4y2Ba
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引用这篇文章gydF4y2Ba
舍伍德前任所长A.V.,Rivera-Rangel, L.R., Ryberg, L.A.et al。gydF4y2Ba丙型肝炎病毒RNA 5′顶部覆黄素腺嘌呤二核苷酸。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba(2023)。https://doi.org/10.1038/s41586 - 023 - 06301 - 3gydF4y2Ba
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接受gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
发表gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
DOIgydF4y2Ba:gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586 - 023 - 06301 - 3gydF4y2Ba
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