摘要
慢性肾脏疾病(CKD)是一种常见的复杂疾病，具有较高的发病率和死亡率。多基因预测可以加强CKD的筛查和预防;然而，这种方法还没有针对祖先多样化的种群进行优化。通过结合APOL1风险基因型与肾功能的全基因组关联研究(GWAS)，我们设计、优化和验证CKD的全基因组多基因评分(GPS)。新的GPS在15个独立的队列中进行了测试，包括3个欧洲血统的队列(n= 97,050)， 6个非洲血统队列(n= 14,544)， 4个亚洲血统队列(n= 8,625)和2个拉丁裔混合队列(n= 3625)。我们在所有测试队列中证明了评分可转移性和可重复性表现。GPS的前2%与CKD的风险增加近三倍有关。在非洲血统的队列中APOL1GPS的风险基因型和多基因成分对CKD的风险具有加性影响。
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数据可用性
CKD全球定位系统的最终配方以及标准化的性能指标已存入PGS目录https://www.pgscatalog.org/publication/PGP000269/．UKBB基因型和表型数据可通过UKBB网站门户网站获得https://www.ukbiobank.ac.uk/．eMERGE-III估算的基因型和表型数据可通过基因型和表型数据库(dbGAP)获得。phs001584.v2.p2．的生物我本研究中使用的基因型数据集由Regeneron生成，尚未公开。但是，通过联系通讯作者并通过适当的合作和/或数据共享协议，数据将用于复制结果。WPC和REGARDS估算的基因型和表型数据可通过dbGAP获得。phs000708.v1.p1而且phs002719.v1.p1,分别。GenHAT队列也可在dbGAP上获得，登录号为。phs002716.v1.p1．HyperGEN队列已由TOPMed财团进行测序;WGS数据和表型数据可通过dbGAP获得，登录号为。phs001293.v3.p1．在得到参与者同意的情况下，每个队列的GPS、CKD结果和一组基本临床协变量的最小测试数据集也可以获得，并且可以直接向通讯作者要求，反应时间为2 - 4周。因为这些数据集包含临床数据，访问它们可能需要数据使用协议。
代码的可用性
CKD表型软件可从表型知识数据库中获得https://phekb.org/phenotype/chronic-kidney-disease．CKD GPS评分方程可通过PGS目录https://www.pgscatalog.org/publication/PGP000269/通过我们的实验室网站http://www.columbiamedicine.org/divisions/kiryluk/study_GPS_CKD.php．
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确认
这项工作由国家人类基因组研究所eMERGE-IV资助号2U01HG008680-05, 1U01HG011167-01和1U01HG011176-01。其他资助来源包括资助号UG3DK114926 (K.K.)、RC2DK116690 (K.K.)、R01LM013061 (c.w.， K.K.)、K25DK128563 (A.K.)、UL1TR001873 (A.K.， K.K.)、R01HL151855 (J.B.M.)和UM1DK078616 (J.B.M.)。家长REGARDS研究得到了no合作协议的支持。U01NS041588由国家神经疾病和中风研究所、国家老龄化研究所、美国国立卫生研究院(NIH)和卫生与公众服务部共同资助。HyperGEN (R01HL055673)、GenHAT (R01HL123782)和WPC (R01HL092173, K24HL133373)研究均得到NHLBI的支持。本研究的部分内容是利用UKBB项目下的UKBB资源进行的。41849.内容仅为作者的责任，并不代表NIH的官方观点。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
A.K.和K.K.对研究进行了概念化。a.k.， k.k.， m.c.t.， a.p.， v.s.， r.n.， a.c.j.， e.m.， c.k.， n.l.， i.i.l.， t.g.， m.r.i.， H.K.T.和E.E.K.设计了方法并进行了遗传数据分析。C.Li n。，G.H., C.W. and G.N. carried out the e-phenotyping. O.D., I.J.K., D.J.S., E.K., J.B.M., J.W.S., C.La., D.R.C., G.P.J., P.K.B., J.N.H., P.C., L.R.T., A.G.G., W.K.C., G.H. and C.W. provided the eMERGE-III data contributions. G.N., J.H.C., N.S.A-H. and E.E.K. provided the Bio我数据的贡献。m.r.i.、hkt和n.a.l提供了UAB的数据。A.K.和A.F.负责这个项目。K.K.提供全面监督。A.K.和K.K.写了原稿。话题,n . a.k. A.G.G, T.G, J.B.M, D.R.C, J.N.H, I.I.L, G.H,博士,H.K.T, E.E.K N.A.L.和株式会社审查和编辑的手稿。
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
作者声明没有利益竞争。
同行评审
同行评审信息
自然医学感谢Charles Rotimi, Andrew Mallett和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。主要处理编辑:Anna Maria Ranzoni，与自然医学团队。
额外的信息
出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。
扩展数据
扩展数据图1风险等位基因频率(RAF)的分布及其对GPS中包含的变体的效应大小。
风险等位基因频率(RAF)的分布及其对GPS中包含的变异的效应大小(a)CKD GPS中风险变异的RAF分布的比较表明，与欧洲基因组相比，非洲基因组中罕见(RAF < 0.01)和常见(RAF > 0.99)风险等位基因的频率更高(基于1000 G参考群体);这可能是由于欧洲发现的GWAS排除了MAF < 0.01的变异;(b)CKD GPS中包含的变异的高度倾斜效应量(权重)分布;(c)RAF差异的分布(AFR-EUR)表明非洲基因组中风险等位基因的平均频率较高(平均RAF差异= 0.002)，并且RAF差异分布从预期平均值0略微向右偏移;(d)根据观察到的效应量分布，作为效应量函数的平均RAF差(AFR-EUR)分为三类(高、中、低)，表明与欧洲基因组相比，效应量大的风险等位基因在非洲基因组中具有更高的平均频率。欧元:欧洲(N = 503)和AFR:非洲(N = 661)。这些柱状图代表了每个bin的平均RAF差异估计值附近的95%置信区间;双侧p值采用t检验计算。
图2 eMERGE-III (N = 22,453)和UKBB (N = 77,584)验证数据集的风险评分分布。
急诊- iii (N=22,453)和UKBB (N=77,584)验证数据集:(a)原始多基因评分的分布没有APOL1在UKBB的祖先;(b)UKBB中经祖先校正的多基因评分(方法一:均值校正)在各祖先间的分布情况;(c)UKBB经祖先校正的多基因评分(方法二:均值和方差校正)在各祖先间的分布。面板(d), (e)而且(f)分别显示了对eMERGE-III数据集的相同分析。
(N = 22,453)合并eMERGE-III队列的最终GPS校准分析。
emerging - iii队列合并(N=22453):预测风险(x轴)作为多种族eMERGE-III数据集中观察风险(y轴)的函数(一)方法一及(b)方法2。柱状图表示95%置信区间。
图4 Yu等人在emerging - iii验证数据集中按血统划分的原始(非标准化)全基因组多基因评分(GPS)分布。
Yu等人在emerging - iii验证数据集中按血统划分的原始(非标准化)全基因组多基因评分(GPS)分布。
图5 UKBB(上)和eMERGE-III(下)研究参与者对1000g参考人群的PCA投影。
来自UKBB(上)和eMERGE-III(下)的研究参与者对1000人的PCA预测G参考种群:(a) UKBB (N = 77,584)和(b) emerging - iii (N = 22,453)参与者对照参考1000g人群(N = 2,504)绘制图谱;(b, e)按自我报告的种族/民族绘制;(c, f)由最终祖先组分配绘制。轴:PC1;轴:PC2;误判率:非洲;AMR:混合美国;东亚峰会:东亚;欧元:欧洲;SAS:南亚。
权利和权限
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关于本文
引用本文
汗，A.， Turchin, m.c.， Patki, A.。et al。全基因组多基因评分预测不同祖先的慢性肾脏疾病Nat地中海28， 1412-1420(2022)。https://doi.org/10.1038/s41591-022-01869-1
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这篇文章被引用
多基因评分可以预测不同祖先的CKD
自然肾科学评论(2022)
