摘要
新抗原是细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答的关键靶点，在影响肿瘤进展和免疫治疗应答中发挥重要作用。然而，对于新抗原和T细胞之间的相互作用如何最终影响癌团的进化，我们知之甚少。在这里，我们开发了一个层次贝叶斯模型，称为新抗原- t细胞相互作用估计(netie)，以推断新抗原- cd8的历史+T细胞在肿瘤中的相互作用。Netie被系统地验证并应用于检查3219个肿瘤的分子模式，这些肿瘤来自18种癌症类型的小组。我们发现，随着时间的推移，免疫选择压力增加的肿瘤与具有激活相关表达特征的T细胞相关。我们还发现了免疫治疗后与治疗后新出现的肿瘤克隆相关的耗尽细胞毒性T细胞亚群。这些分析证明了netie如何能够询问个体新抗原库和肿瘤分子谱之间的关系。我们发现T细胞炎症基因表达谱(TIGEP)更能预测随着时间推移免疫压力增加的肿瘤患者的预后，这揭示了T细胞和新抗原分布之间的奇妙协同作用。总的来说，我们提供了一种新的工具，能够揭示新抗原在每个肿瘤发展过程中留下的印迹，并预测肿瘤在宿主免疫系统的进一步压力下将如何发展。
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数据可用性
基线患者来自TCGA和我们之前研究的肾癌患者21．TCGA数据(表达、突变和存活)从TCGA消防软管网站(https://gdac.broadinstitute.org/,version2016012800.0.0)。TCGA HLA分型数据由Thorsson等人提供。55．对于治疗队列，我们从Cristescu等人那里收集了32例胃癌患者。42以及Kim等人。45；来自Anagnostou等人的8例NSCLC患者。46；105例HNSCC患者来自Cristescu等。42；352例黑色素瘤患者来自Cristescu等人。42，雨果等人。5刘等。47， Riaz等人。6范艾伦等人。48；IMmotion150队列157例RCC患者49苗等。7．这些原始报告中提供了关于获取数据的资料。内部MDACC患者的原始基因组数据已上传至欧洲基因组-表型组档案(EGA)，并附有登录号EGAD00001008382而且EGAD00001008482．每个数据集的登录代码和链接列在补充表中4．源数据提供了这篇论文。
代码的可用性
netie R包可在https://github.com/tianshilu/Netie使用Apache许可证版本v.2.0。
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确认
我们感谢A. Gouru和A. Passey对手稿校对的帮助。本研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助(资助号CCSG 5P30CA142543, 1R01CA258584, 5P30CA142543和U01AI156189授予T.W.， R01CA234629授予J.Z.)，德克萨斯州癌症预防研究所(资助号CPRIT RP190208授予T.W.， CPRIT RP160668授予J.Z, RP160668授予I.W.)，德克萨斯大学MDACC(医生科学家计划，J.Z.和肺癌登月计划，A.R.)，德克萨斯大学癌症基金会MDACC(机构研究资助，A.R.)，万基洪肺癌研究基金(A.R.)，外显子20集团(A.R.)和瑞克珊娜抗击肺癌基金会(A.R.)。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备中没有任何作用。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
T.L.进行了所有的分析。T.W.监督了这项研究。s.m.h.、j.v.h.、p.a.f.、i.w.、A.R.和J.Z.提供了内部测序数据。Y.H.和Y.W.在科学和写作方面提供了重要的意见。t.l.， S.P.和T.W.写了这篇论文。
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道德声明
相互竞争的利益
作者声明没有利益竞争。
同行评审
同行评审信息
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额外的信息
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扩展数据
图2免疫选择压力的变化与肿瘤及肿瘤克隆的基因型相关。
(一)Wilcoxon检验P值最小的顶级基因，比较肿瘤克隆在每个基因突变和不突变时的免疫压力变化。(b)免疫压力变化箱线图(交流)在肿瘤克隆中有或没有突变SETDB1而且FN1．(c)基因中富集GO项，Wilcoxon检验P值<0.05。中的箱线图(b)，方框边界表示分位数范围，胡须延伸到不超过四分位数范围1.5倍的最极端数据点，方框中间的线表示中位数。
图3多区域抽样的其他MDACC肺癌患者共享肿瘤克隆和私有肿瘤克隆的免疫选择压力评分。
误差条的中心表示推断的免疫压力变化(交流)，误差条表示95%置信区间。
图4进一步验证Netie分类对患者预后的意义(a,b) INisp和DEisp患者TIGEP与总生存期之间的相关性的多变量分析。
(一)INisp病人,(b)DEisp病人。在CoxPH模型中检验了TIGEP与总生存期之间的相关性，并对病理分期、性别、年龄和肿瘤类型进行了多因素调整。
扩展数据图5图中进行的分析4，但与PhyloWGS和SciClone进行的克隆性推断(a)，或MHCflurry预测的新抗原(b)。
以TCGA LUAD队列为例。
源数据
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陆，T，朴，S，韩，Y。et al。Netie:推断肿瘤中新抗原- t细胞相互作用的演变。Nat方法(2022)。https://doi.org/10.1038/s41592-022-01644-7
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