小学生低尿酸血症和高尿酸血症的患病率和相关因素:日本进行的一项基于人群的大规模横断面研究的结果

儿童血清尿酸(UA)异常被认为是一种生化疾病，没有临床意义。然而，最近的证据表明，儿童的低尿酸血症和高尿酸血症都是重要的临床问题^{1，2，3.，4，5}．一些临床研究表明，肾低尿酸血症是运动性急性肾损伤(EIAKI)的危险因素。^{1，2，3.，6，7，8},尿石病^1，6，7，以及肾脏功能障碍^2，3.．同时，也有研究表明，儿童高尿酸血症与儿童代谢综合征相关⁴也是未来高血压的前兆⁵．

EIAKI是与低尿酸血症相关的肾功能障碍的主要原因，主要发生在亚洲，是在重复无氧运动(如100米跑步)后发生的，通常与运动前感冒症状和使用口服退烧药/止痛药有关¹．据报道，EIAKI发病年龄在10 - 54岁之间，平均年龄(标准差[SD])为21.7(7.8)岁¹．因此，在EIAKI发病年龄前诊断低尿酸血症并提供生活方式指导有可能降低发生EIAKI的风险。由于儿童血清尿酸浓度随生长而变化，因此为儿童建立年龄和性别特异性参考值非常重要。然而，与成人一样，儿童的低尿酸血症通常定义为整个儿童期血清UA≤2.0 mg/dL^{1，2，3.，9，10}．虽然高尿酸血症被定义为成人血清尿酸≥7.1 mg/dL，但儿童和青少年高尿酸血症的定义没有普遍接受的阈值。因此，以前的研究使用了一系列的临界值来定义儿童和青少年的高尿酸血症^4，11，12．

到目前为止，还没有建立儿童血清尿酸浓度的参考值，因为没有对一般儿童人群血清尿酸浓度的大规模研究。在此，我们进行了基于人群的流行病学研究，作为包括遗传分析在内的精确分类研究的准备步骤。在这项研究中，我们的目标是:1)确定9岁和10岁健康的日本学童血清尿酸浓度的分布以及低尿酸血症和高尿酸血症的患病率;2)确定与低尿酸血症和高尿酸血症相关的因素，使用的数据来自日本进行的大规模基于人群的儿童健康检查。

研究设计和人群

在这项以人口为基础的横断面研究中，我们回顾性分析了2014年至2018年香川县十个市(高松、丸游、三代、加南治、坂德、前津治、耕正、三木、Ayagawa和琴平)的31822名参与者的数据，他们拥有香川儿科健康检查的全套数据。2014年至2018年，香川县有41927名四年级儿童，这意味着我们调查了76%的9-10岁儿童。自2012年以来，对生活在日本香川县的所有四年级儿童进行了香川儿科健康检查¹³．考虑到2014年至2018年香川县共有41927名四年级儿童，其中十个市有36410名四年级儿童，这十个市的四年级儿童覆盖了该县所有四年级儿童的87%。在这十个城市的36410名儿童中，有34169名(94%)儿童在2014年至2018年期间接受了儿科检查。

在香川儿科健康检查中，收集了空腹血液样本，由训练有素的工作人员测量了儿童的身高和体重，并完成了一份关于他们生活方式的自我管理问卷。血清尿酸浓度测定采用酶法。用直方图评估各性别和年龄的血清尿酸浓度分布，评估各性别和年龄的低尿酸血症和高尿酸血症的患病率。低尿酸血症定义为血清UA≤2.0 mg/dL，依据日本肾性低尿酸血症临床实践指南¹⁰之前的研究^{1，2，3.，9}因为对于代表学龄儿童低尿酸血症的血清UA的绝对浓度没有实际的共识^4，11，12．为了评估低尿酸血症参与者的特征，我们将31822名参与者分为两个亚组:低尿酸血症组(n = 122)和无低尿酸血症组(n = 31700)。为了评估低尿酸血症标准的准确性，我们评估了UA≤2.5 mg/dL(占队列的2.5百分位)和血清UA≤1.0 mg/dL的参与者的特征，并与低尿酸血症参与者的特征进行了比较。考虑到队列由特定年龄的学龄儿童组成，我们将高尿酸血症定义为血清尿酸≥6.0 mg/dL，这代表队列的97.5个百分位。为了评估高尿酸血症参与者的特征，我们将31,822名参与者分为两个进一步的亚组:高尿酸血症患者(n = 734)和非高尿酸血症患者(n = 31,088)。为了评估高尿酸血症标准的准确性，我们评估了UA≥7.0 mg/dL的参与者的特征，并与高尿酸血症的参与者进行了比较。

用日本学童的肥胖评分来评估超重和体重过轻¹⁴．超重和体重不足分别定义为肥胖评分≥20%和≤-20%。糖化血红蛋白(HbA1c)水平以国家糖化血红蛋白标准化计划等价值表示。在成人中，HbA1c≥5.6%提示发生糖尿病的显著风险¹⁵，但没有确定的标准来评估学龄儿童未来患糖尿病的风险;因此，我们将HbA1c≥5.6%作为未来糖尿病风险的指标。根据日本动脉粥样硬化协会指南，高甘油三酯血症、低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇血症和低高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇血症分别定义为甘油三酯≥140 mg/dL、LDL-胆固醇≥140 mg/dL和HDL-胆固醇≤40 mg/dL¹⁶．肝损伤的定义是:在9- 10岁亚洲儿童中，天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)或γ-GTP(谷氨酰转肽酶)中某一种活性高于相应参考范围的97.5百分位¹⁷．

道德声明

这项研究是根据《世界医学协会赫尔辛基宣言》的原则进行的。该研究获得了香川大学伦理委员会(# 2020-020)和所有相关地方政府和医学协会的批准。由于所有数据在访问之前都是完全匿名的，因此放弃了知情同意，而选择通过联系每个市政当局的市政厅来选择退出。香川大学伦理委员会批准了放弃知情同意的要求。所有的数据都存储在一个受保护的计算机数据库中。一个独立的作者可以访问所有的数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性承担完全的责任。

统计分析

连续变量表示为具有四分位间隔的中位数、具有SDs的平均值或具有百分比的计数(视情况而定)。使用直方图、分位数-分位数图和Kolmogorov-Smirnov检验评估变量的分布。临床资料组间比较使用卡方检验的分类变量，和学生的t-test，单向方差分析，双向方差分析，或者曼-惠特尼分析U-test连续变量。数据采用JMP®PRO 15 (SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)进行分析p< 0.05为差异有统计学意义。

为了评估个体因素对低尿酸血症的影响，对年龄和性别采用Pearson卡方检验，对其他变量采用Fisher确切检验。为了确定个体因素对高尿酸血症的影响，采用皮尔逊卡方检验对年龄、性别、肥胖评分、未来糖尿病风险、高甘油三酯血症、高ldl -胆固醇血症、低hdl -胆固醇血症和肝损伤进行单因素分析。为了研究个体因素对血清UA≤2.5 mg/dL的影响，对低hdl -胆固醇血症采用Fisher精确检验，对其他变量采用Pearson卡方检验。为了阐明个体因素对血清UA≥7.0 mg/dL的影响，采用皮尔逊卡方检验对年龄、性别、肥胖评分、未来糖尿病风险、高甘油三酯血症、高ldl -胆固醇血症、低hdl -胆固醇血症和肝损伤进行单因素分析。

为了确定与低尿酸血症、高尿酸血症、血清尿酸≤2.5 mg/dL、血清尿酸≥7.0 mg/dL相关的因素，采用多元logistic回归分析，以年龄、性别、肥胖评分、或未来糖尿病风险、高甘油三酯血症、高ldl -胆固醇血症、低hdl -胆固醇血症和肝损伤为协变量。

登记的参与者的特征

参与者的特征见表1．在31822名参与者中，51%是男性，49%是女性。此外，52%为9岁，48%为10岁。平均身高(SD) 135.1 (6.2) cm，平均体重(SD) 31.3 (6.5) kg。在所有参与者中，超重的占9.5%，体重不足的占2.5%。未来糖尿病风险、高循环ldl -胆固醇浓度和肝损伤分别在9.6%、3.6%和12.0%的参与者中被发现。

血清尿酸浓度分布及低尿酸血症和高尿酸血症患病率

血清UA浓度的平均值、中位数、95百分位和99百分位中间区间见表2．所有参与者的平均血清UA浓度(SD)为4.11 (0.84)mg/dL，且男孩显著高于女孩(p< 0.01)。在10岁儿童中，男孩血清UA平均浓度显著高于女孩。10岁受试者血清UA平均浓度显著高于9岁受试者(p< 0.01)。全队列的中位数[四分位数范围]、中间第95百分位数间隔和中间第99百分位数间隔分别为4.1 [3.6,4.6]mg/dL、2.6-5.9 mg/dL和2.1-6.7 mg/dL。

血清UA浓度分布如图所示。1和表3.．在31822名参与者中，有122名(0.38%)参与者(57名男孩和65名女孩)发现了低尿酸血症(血清UA≤2 mg/dL)。在734名(2.3%)参与者(437名男孩和297名女孩)中发现高尿酸血症(血清UA≥6.0 mg/dL)。男童(0.35%)与女童(0.42%)低尿酸血症患病率无显著差异(p= 0.35)。男孩的高尿酸血症患病率(2.7%)明显高于女孩(1.9%)(p< 0.01)。

高尿酸血症或低尿酸血症参与者的特征

低尿酸血症患者的特征见表4．全队列中低尿酸血症的患病率为0.38%(31,822人中有122人)。低尿酸血症和非低尿酸血症患者的年龄分布和性别比例相似。低尿酸血症的参与者超重、未来糖尿病风险、高甘油三酯血症、高ldl -胆固醇血症和低循环hdl -胆固醇的患病率相似，但肝损伤的患病率较低(p< 0.01)。764名(2.4%)参与者(413名男孩[2.5%]和351名女孩[2.2%])血清UA≤2.5 mg/dL(补充表)S1)．42例(0.132%)受试者血清UA≤1.0 mg/dL，其中男孩22例(0.136%)，女孩20例(0.128%)。

高尿酸血症患者的特征见表5．患有高尿酸血症的参与者在10岁时的比例明显更高(54%，p< 0.01)和男孩(60%，p< 0.01)。超重的患病率(47%，p< 0.01)，未来糖尿病风险(18%，p< 0.01)，高甘油三酯血症(18%，p< 0.01)，高ldl -胆固醇血症(8.9%，p< 0.01)，低hdl -胆固醇血症(4.5%，p< 0.01)，肝损伤(42%);p< 0.01)显著高于非高尿酸血症组。78名(0.25%)参与者(54名男孩[0.33%]和24名女孩[0.15%])血清UA≥7.0 mg/dL(补充表)S2)．

与低尿酸血症或高尿酸血症相关的因素

与低尿酸血症相关的因素见表6．多元logistic回归分析结果显示，年龄、性别、肥胖评分、未来糖尿病风险、高甘油三酯血症、高ldl -胆固醇血症、低hdl -胆固醇血症与低尿酸血症患病率无显著相关性，而肝损伤与低尿酸血症患病率呈负相关(调整优势比[AOR] 0.36[95%可信区间[CI] 0.15 ~ 0.90])。年龄、未来糖尿病风险、高甘油三酯血症、高ldl -胆固醇血症和低hdl -胆固醇血症与血清尿酸≤2.5 mg/dL的患病率无显著相关性，而女性(AOR 0.86 [95% CI 0.74-0.99])、超重(AOR 0.30 [95% CI 0.19-0.46])和肝损伤(AOR 0.71 [95% CI 0.54-0.94])与血清尿酸≤2.5 mg/dL的患病率呈负相关(补充表)S3)．

与高尿酸血症相关的因素见表7．在多元logistic回归分析中，高尿酸血症患病率与10岁(AOR 1.27 [95% CI 1.09-1.47])、女性(AOR 0.83 [95% CI 0.71-0.96])、超重(AOR 5.49 [95% CI 4.62-6.52])、体重不足(AOR 0.18 [95% CI 0.05-0.74])、未来糖尿病风险(AOR 1.43 [95% CI 1.16-1.75])、高甘油三酯血症(AOR 1.47 [95% CI 1.16-1.88])、低hdl -胆固醇血症(AOR 1.82 [95% CI 1.21-2.75])和肝损伤(AOR 2.72 [95% CI 2.28-3.23])显著相关，但与高ldl -胆固醇血症无显著相关性。年龄、未来糖尿病风险、高甘油三酯血症和高ldl -胆固醇血症与血清尿酸≥7.0 mg/dL的患病率无显著相关，而超重(AOR 9.93 [95% CI 5.74-17.17])、hdl -胆固醇血症(AOR 3.93 [95% CI 1.80-8.60])和肝损伤(AOR 3.20 [95% CI 1.91-5.37])与血清尿酸≥7.0 mg/dL的患病率相关。女性(AOR 0.86 [95% CI 0.74-0.99])与血清UA≥7.0 mg/dL的患病率呈负相关(补充表)S4)．

在本研究中，我们首次通过基于人群的横断面研究，展示了日本学龄儿童低尿酸血症和高尿酸血症的患病率，以及与它们相关的因素。本研究最重要的发现是学龄儿童低尿酸血症的患病率高达0.38%。在我们的研究队列中，低尿酸血症的患病率与先前报道的日本成年人的患病率一致(男性0.2%，女性0.4%)。²日本9-15岁儿童(男孩占0.22%，女孩占0.25%)⁹．据报道，低尿酸血症的患病率在日本表现出地区差异^3.，这可能是由于基因变异流行程度的差异。对成年普通人群的大规模筛查可能有助于澄清成年人和学龄儿童低尿酸血症患病率之间的差异。

低尿酸血症可由尿酸分泌过多、肾性低尿酸血症和范可尼综合征引起，也可由尿酸分泌过低引起，包括黄嘌呤尿、钼辅因子缺乏、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏、磷酸基焦磷酸合成酶活性低下、严重肝损伤和消瘦¹⁰．在本研究中，我们将学龄儿童低尿酸血症定义为血清UA≤2.0 mg/dL，这是成人的临界值¹⁰．我们的研究结果显示，低尿酸血症的患病率与环境因素(包括体型和生活方式疾病)之间没有显著的关联。根据这些与成人相似的研究结果，学龄儿童低尿酸血症的流行似乎主要受遗传因素(即肾低尿酸血症引起的低尿酸血症[RHUC])的影响，而不是环境因素。因此，我们认为使用与成人相同的学龄儿童低尿酸血症的定义是合适的。此外，当低尿酸血症被定义为血清UA≤2.5 mg/dL(代表队列的2.5百分位)时，低尿酸血症的患病率与女性性别和环境因素(如超重)有关。因此，我们认为最好根据临床实践指南确定血清UA≤2.0 mg/dL来筛查肾低尿酸血症，肾低尿酸血症受遗传因素的影响。

rhhuc 1型和rhhuc 2型的病因被鉴定为RHUC 1型和rhhuc 2型的基因突变URAT1/SLC22A12而且GLUT9/SLC2A9分别^18，19．大多数RHUC病例为1型⁶．RHUC 1型和2型尿UA排泄率分别为30-70%和100%，而正常范围为5.5-11.1%^20.．在一些1型rh成人患者中，杂合突变与轻度低尿酸血症相关(血清尿酸≥2.1 mg/dL)。²¹．然而，EIAKI甚至在由这种杂合突变引起的轻度低尿酸血症患者中也有报道^22，23．由于成年人由于超重、饮酒或肾脏功能障碍而导致血清尿酸浓度较高，即使在rhhuc 1型杂合突变患者中，血清尿酸浓度也可能≥2.1 mg/dL。因此，大规模筛查学龄儿童可能提供更准确的风险分层，因为它涉及评估较少的环境因素。

低尿酸血症和肾功能障碍之间的联系，可能是由EIAKI介导的，先前有报道²．低尿酸血症是EIAKI的主要危险因素:21.1%的RHUC患者有EIAKI史⁷57.1%的EIAKI患者有RHUC¹．在一项系统综述中，EIAKI发病的平均年龄被计算为21.7岁¹．因为低尿酸血症是无症状的，大多数人在不知道他们原本有危险因素的情况下发展成EIAKI。在这里调查的学龄儿童比绝大多数患有EIAKI的人都要小，因此对这个年龄组进行指导可能会降低随后发生EIAKI的风险。因此，目前的研究结果可能允许利用低尿酸血症的存在对EIAKI的风险进行分层。

据报道，低尿酸血症的患病率随着年龄的增长而下降²；这是因为雌激素有降低血清尿酸浓度的作用，但随着绝经期的开始，这种作用消失了。在本研究中，学龄儿童低尿酸血症患病率和血清UA≤1.0 mg/dL患病率没有性别差异，可能是由于9-10岁女孩循环雌激素浓度较低，但10岁男孩血清UA平均浓度高于女孩。相比之下，之前的一项研究显示，日本11岁儿童血清尿酸存在性别差异⁹至少在一定程度上，这可能是因为超重和肝损伤在男孩中比在女孩中更普遍，以及由于雌激素的影响。

我们还发现，学龄期男孩的高尿酸血症患病率高于女孩。生活方式因素，10岁和男性与高尿酸血症的患病率相关，而高ldl -胆固醇血症则无关。在日本进行的小规模研究中发现了高尿酸血症和代谢综合征之间的联系¹²和中国²⁴在成人中也是如此²⁵和青少年⁴．然而，这是第一份关于学龄儿童高尿酸血症患病率及其相关因素的报告。在本研究中，高尿酸血症(血清尿酸≥6.0 mg/dL)和血清尿酸≥7.0 mg/dL与代谢综合征相关因素(如超重和高糖化血红蛋白水平)以及肝损伤显著相关，肝损伤可能继发于非酒精性脂肪性肝病。这些结果表明，与低尿酸血症相比，儿童高尿酸血症受环境因素的影响比受遗传因素的影响更大。为了准确地发现遗传性高尿酸血症，健康检查和遗传检查的结合可能是有用的，我们正在建立遗传检查系统的过程中。

在本研究中，3.6%的儿童患有高ldl -胆固醇血症。此前的一项成人横断面研究发现高尿酸血症和高ldl -胆固醇血症呈正相关²⁶但这种相关性在儿童中尚未报道过。目前的结果表明，儿童高ldl -胆固醇血症主要由遗传因素引起(即家族性高胆固醇血症[FH]和家族性合并性高脂血症[FCHL])。此前的一项随机对照试验显示，他汀类药物治疗儿童FH可减缓动脉粥样硬化的进展²⁷．因此，儿童大规模筛查是早期诊断FH/FCHL和预防冠状动脉疾病的一种极好的策略。

目前的研究有几个局限性。首先，因为这是一项横断面研究，不可能显示出因果关系。其次，由于缺乏基因检测和关于口服药物的使用或存在全身性疾病的知识，无法对儿童低尿酸血症的原因作出准确诊断。第三，该样本不能高度代表更广泛的人群。我们调查了香川县76%的9-10岁儿童;因此，样本应具有本县人口的代表性。然而，目前还不清楚我们的研究结果是否适用于整个日本或其他国家。同时，这项研究也有一些优点。首先，据我们所知，这是第一个确定日本学龄儿童低尿酸血症患病率的研究。其次，不太可能存在选择偏差、随机错误或许多混杂因素，因为我们调查了大量的普通人群样本，尽管我们无法控制所有可能影响UA浓度的变量，如富含红肉和含糖饮料的饮食。 Third, because we investigated children with a narrow age range, we were able to analyze the associations with serum UA concentrations without a confounding effect of age.

总之，我们已经表明，学龄儿童低尿酸血症的患病率与成人的患病率一致，不受环境因素的影响。因此，将儿童和成人血清UA≤2.0 mg/dL定义为低尿酸血症是合理的。我们计划建议对患有低尿酸血症的儿童进行医学检查，包括基因检查，以确保做出准确的诊断，并建立适当的生活方式指导，以预防EIAKI。需要进一步的纵向研究来确定低尿酸血症患者的长期预后和干预措施的有效性。