病例增长分析，为美国多样化社区的COVID-19疫情的当地应对提供信息

正在进行的2019年冠状病毒疾病(COVID-19)大流行继续对美国社区和照顾他们的卫生系统造成重大负担。截至2022年2月，至少24%的美国居民感染了严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)，这种病原体导致了COVID-19，每500名美国人中就有一人死于COVID-19¹．在2020年夏天美国第一次大规模疫情爆发期间，近30%的SARS-CoV-2感染者需要住院治疗²15-27%的住院患者需要重症监护室(ICU)或有创机械通气^2，3.．鉴于此次大流行的巨大规模、动态性质和严重程度，必须采取迅速和持续的应对措施，以减轻传播，并为卫生保健需求和防范提供信息。

大流行应对工作的主要障碍之一是缺乏可靠、客观地实时检测新爆发波及其对严重疾病和住院的潜在影响。目前，许多预测模型主要依赖机器学习技术来分析全国范围内、全州范围内或各种数据源的组合^4，5在美国，围绕模型预测的巨大不确定性阻碍了对即将到来的波浪的可能性、时间或强度的知情决策⁵．最近，Utsunomiya和同事开发了一个新的框架，利用欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)的实时全球数据来识别疫情波。⁶．与机器学习模型不同，宇都宫的方法利用移动回归技术和隐马尔可夫模型来系统地识别四个不同的增长阶段:滞后(即爆发的开始)、指数或快速增长、减速和静止(即接近零增长)。这种新颖的分析可以更准确地预测新病例;然而，它主要集中在国家一级的估计，而不是城市或县级的数据，这些数据最能反映SARS-CoV-2在当地社区传播能力的变化，因此对指导当地公共卫生应对至关重要。此外，迄今为止，大多数研究都是评估病例动态的^{6，7，8，9，10，11，12}专注于基于社区的数据或医院系统的记录，但不是两者都有。基于社区的数据反映了从无症状病例到重症病例的感染范围，而住院患者数据则包括需要住院治疗的更严重病例¹³．对于有效的资源规划至关重要的是，从社区发现新疫情到住院患者中SARS-CoV-2感染人数迅速增加之间的时间间隔大部分仍不清楚。美国疾病控制和预防中心最近强调，社区中与COVID-19相关的住院治疗的使用情况，是反映当地卫生系统和社区中COVID-19病例潜在压力的重要指标¹⁴．这些知识对于为社区预防战略决策提供信息，并使医院系统能够为医院床位、ICU床位和呼吸机需求的潜在激增做好准备和管理至关重要。最后，大多数研究^{6，7，8，9，10，11，12}这些研究都集中在单一的一次主要疫情浪潮上，几乎没有深入了解在整个大流行期间，社区和医院患者中的SARS-CoV-2是如何变化的。

为了弥补这些关键的知识差距，我们使用了来自美国最大的大都市区之一的社区病例调查和医院数据，系统地描述了哈里斯县两次主要SARS-CoV-2疫情浪潮的不同阶段，并确定了从社区居民中迅速传播到当地医疗保健系统中感染患者住院率上升的过渡时间。

研究环境和人群

我们的分析包括2020年4月8日至2021年6月30日期间SARS-CoV-2检测呈阳性的个人，使用的是来自哈里斯县公共卫生部(HCPH)和德克萨斯医疗中心(TMC)的未识别个人级SARS-CoV-2分子检测数据，TMC是一个由位于大休斯顿地区的七家医院和门诊设施组成的医疗系统。哈里斯县公共卫生部门管辖的社区数据包括居住在休斯顿市服务区域以外的240万哈里斯县居民中确诊的SARS-CoV-2感染。第二个数据集包括在TMC机构收治的SARS-CoV-2检测阳性的患者，包括急诊病例。在大流行期间，每周都与UTHealth共享新的数据集。UTHealth随后将在与TMC和哈里斯县领导层的每周例会上提交报告和分析。我们使用邮政编码信息将我们的分析限制在哈里斯县社区内的TMC住院患者。自我报告的人口统计信息是在病例调查、安排、在指定地点登记检测或从患者记录中获得的。哈里斯县的日常检测信息来自HCPH实验室数据库。所有方法都按照报告准则和条例进行。在测试地点获得HCPH数据的所有参与者的知情同意。 Informed consent was not sought for the TMC cohort study since it used anonymous data and was not designated as human subjects research by the Western Institutional Review Board. The study protocol was reviewed and approved by the committee for the protection of human subjects of the University of Texas Health Science Center at Houston.

确定生长阶段

我们采用了宇都宫等人的框架。⁶用于识别社区和医院环境中每一波SARS-CoV-2的县级阶段。这种方法首先估计感染数量增加的速度，或病例增长率(病例/天)，以及每日病例的变化率，或病例增长加速(病例/天)²)．我们使用移动回归，在给定的时间窗口内，我们将回归线拟合到累计案例曲线上，使用直线的斜率来估计该时间点的增长率，并通过将时间窗口移动一天来重复这一过程。在获得每日增长率的估计值后，我们重复了病例增长加速随时间的移动回归过程。移动回归步骤包括一个可调的平滑参数，年代，这决定了时间之窗，k= 1 + 2年代天，回归曲线与之拟合。一个年代值为5，或11天的窗口，通过充分减少病例报告中每周波动造成的噪声，提供了与数据的良好拟合。然后用生长加速度估计拟合隐马尔可夫模型进行生长阶段分类。我们遵循Utsunomiya等人对分类步骤的概述，包括相同的初始、发射和转移概率矩阵，以确定四个不同的增长阶段:(1)滞后，(2)指数或快速增长，(3)减速，以及(4)平稳/线性⁶．滞后被定义为SARS-CoV-2的引入，当时每天的新病例数量很低。指数阶段被定义为每日新增病例数量快速增加的时期。当新增病例急剧下降时，通常会出现一个指数阶段，即减速阶段。最后，平稳/线性阶段标志着每日新增病例数量基本保持稳定或继续以较低的速度变化。在这里，我们将Utsunomiya等人提出的稳定期和线性增长期结合起来，以简化和易于解释。

分类步骤需要选择加速度截止值(c)，这是一个自由参数，有助于确定相位之间的位移。较大的加速度截止点导致相变数量最少，而较小的加速度截止点导致相变柔性。此外，由于加速度较小(例/天)，加速度截止对较小的人口规模敏感²)范围内。我们不同c在1到10之间c=3.而且c=1对于社区和TMC，分别通过对加速度的局部变化不过于敏感，同时还检测相位动力学的过渡，提供了足够的分类结果。波的开始被确定为第一个观测到的指数阶段的第一个日期。波的结束是由最后一个减速阶段和进入持续线性阶段之前的最后日期决定的。我们比较了哈里斯县社区居民和TMC住院患者之间的过渡时间、高峰和爆发波的持续时间。我们估计了根据人口规模调整的日增长率(即每10万居民的日病例数)，以评估不同年龄组接触SARS-CoV-2的风险。我们对每一波疫情的社区和住院患者群体之间的增长率进行了总体和年龄组的比较。为了探索衡量该地区COVID-19严重程度的指标，以及哈里斯县社区感染对住院人数的相对影响，我们估计了住院患者-社区病例比率。这一指标与感染-住院比率相当¹⁵，但其分子仅限于TMC机构收治的患者。总体计算了每10万居民每日检测的平均值和五分位数范围，并针对每一波疫情计算了分析期间的检测覆盖率。所有分析均使用R版本4.0.2进行。数字1使用ArcMap生成(ArcGIS 10.8.2版本)https://www.esri.com/en-us/arcgis/products/arcgis-desktop/resources)．

在这项研究中，我们使用了来自美国一个大型、多样化大都市地区的当地SARS-CoV-2社区和医院数据，以检测当地居民中的新疫情波，描述社区居民中的特定波浪期(即滞后/快速增长、减速和静止)，并量化从当地居民中出现新疫情波到当地医疗系统中受感染居民入院率加快的时间段。我们的分析在2020年4月8日至2021年6月30日期间在哈里斯县发现了两次大的SARS-CoV-2浪潮，导致生活在哈里斯县管辖区域的个人中共有193237例实验室确诊病例，以及30031名住院居民(补充表)1)．在分析期间出现的两大波与在德克萨斯州、美国和全世界观察到的感染趋势一致^1，16证实了SARS-CoV-2传播的周期性¹⁷．

数字1显示了在分析期间发现当地SARS-CoV-2病例的哈里斯县地图，以及参与分析的当地医院。与整体社区居民相比，住院病例更可能是老年人[31.7%的住院病例≥65岁(y)，而9.8%的社区病例;补充表1］．当比较社区和医院队列之间的种族/民族分布时，住院病例中自认为是西班牙裔、白人或黑人的个体比例较高;然而，37%的社区病例没有报告种族或民族(补充表1)．在分析期间，哈里斯县每10万居民的平均每日检测次数(五分位数范围，IQR)为91(12,160)。每人口的平均每日检测数量在各波中大幅增加[第一波和第二波中每10万居民的平均每日检测数量分别为24(7,38)和141(24,247)]。

第一波:2020年5月12日- 2020年9月6日

哈里斯县社区数据的第一次大规模SARS-CoV-2疫情始于2020年5月12日从滞后阶段过渡到指数增长阶段。在社区病例快速增长49天后，该县达到了最高增长率(每天约1500例)，从2020年6月30日开始进入减速阶段。连续69天，日确诊病例数迅速下降，并于2020年9月7日达到线性/稳定阶段(图7)。2而且4)．在118天的指数增长和快速减速期间，社区共发现63,026例病例。社区病例的中位年龄(IQR)为38(25,52)岁。按年龄分组的人口调整增长率显示，20-39岁的成年人的增长率最高，其次是40-64岁和65岁以上的成年人;每日病例数在儿童(< 10岁)和青少年(10 - 19岁)中最低1)．

在住院病例中，2020年5月24日发现病例数向快速增长过渡。住院患者的指数期持续42天，最高增长率接近210例/天。快速增长阶段之后是2020年7月5日至2020年8月23日的减速期，这标志着71天平稳期的开始。在SARS-CoV-2暴发的关键阶段，共发现10494例住院病例。住院病例的中位年龄为55(38,68)岁。与社区病例相比，住院居民更可能是中年或老年人(40-64岁住院病例占41%，社区病例占37%;29% 65岁以上住院病例vs 10%社区病例，补充表2)．

第二波:2020年9月27日- 2021年5月15日

哈里斯县的第二次大波在2020年9月27日稳定了20天后，过渡到指数增长阶段。与前一次爆发波不同，第二次大爆发波的特点是混合增长模式，在指数阶段和减速阶段的短期过渡(图2)。2)．例如，我们的分析发现，在2020年11月25日美国感恩节假期前一周有8天的减速期。在经历了101天的混合增长模式后，2021年1月6日开始向非瞬态减速阶段转变(图2)。2)．在下降阶段，我们的分析发现，在2021年2月13日至17日发生的冬季风暴乌里之后，有一个为期7天的快速增长期，这是一场冰雪风暴，对美国、墨西哥北部和加拿大部分地区产生了重大影响。新病例数的快速下降再次被2021年3月17日至2021年4月9日的24天平稳期打断，随后是2021年5月16日结束的新的减速期。生长、减速和静止阶段的混合模式与Utsunomiya及其同事的病例生长分析结果一致⁶使用来自韩国、奥地利和中国的国家级数据，部分原因可能是数据收集和处理以及测试模式的中断。最大增长率约为1,650例/天。社区居民发病年龄中位数为37(23,52)岁。

从2020年11月2日开始，在哈里斯县发现第二波主要疫情36天后，发现住院病例迅速增加。与社区的模式相似，我们观察到住院病例的混合增长模式，包括感恩节假期在内的短期稳定(图2)。2)．这可能部分反映了全国性重大节日期间住院模式的变化。2021年1月9日开始减速，此前住院病例主要增长了68天。该阶段于2021年2月14日结束;然而，每日住院病例数继续以较慢的线性速度下降，持续136天。最大生长速率为180例/d。共有16,931人被确诊为SARS-CoV-2感染的TMC医院和诊所收治。住院病例的中位年龄(IQR)为58(42,70)岁。与前一波病例观察到的模式一致，住院病例更有可能是中年或老年人(40-64岁住院病例41%，社区病例36%;65岁以上住院病例占34%，社区病例占10%2)．

大流行在社区的关键阶段与当地医院系统的住院患者之间的时间差

为了估计从社区传播快速增长到COVID-19相关住院率增加的时间周期，我们比较了当地居民与当地医疗系统收治的确诊SARS-CoV-2感染的个体亚群暴发波的过渡时间。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，特定人群中与COVID-19相关的新入院病例数量可作为社区居民潜在疾病严重程度的代表，以及当地医疗保健系统支持额外需要住院治疗的人的能力的代表¹³．数字3.显示了大流行在社区和TMC住院患者之间的关键阶段之间的滞后。在第一次大规模疫情浪潮中，在社区暴发初期阶段(即快速增长阶段的开始)12天后，SARS-CoV-2感染者住院人数迅速增加，包括COVID-19入院人数。另一方面，在社区病例稳定15天之前，在TMC住院患者中首次观察到感染率稳定的早期迹象。在第二次大波期间，社区快速传播与住院患者指数增长之间的滞后时间是第一次大波(36天)的两倍多。与第一波中观察到的模式一致，首先在住院个体中出现向平稳/线性期的过渡，在社区感染率稳定之前有90天的滞后期。

按年龄组划分的SARS-CoV-2感染情况和相关入院情况

在社区病例中，448天内IQR的平均日增长率为每10万居民每天18(5,29)例。按年龄分组的人口调整增长率表明，在这两波浪潮中，平均增长率最高的是20-39岁的成年人，其次是中年人(40-64岁)和老年人(65岁以上)(表2)1；无花果。4）;儿童(< 10岁)和青少年(10 - 19岁)的平均每日病例数最低。在第一波和第二波中，按年龄组划分的增长模式相似，这表明在分析期间，社区中成人亚组的SARS-CoV-2感染风险最高，特别是在青壮年成人中。这些发现与美国南部2020年6月至8月期间的区域模式一致^9，18；然而，先前研究的估计仅限于一个狭窄的时间窗口。在住院病例中，老年人的人口调整率最高，其次是中年人和年轻人。当我们比较住院患者-社区病例比率(一种用于代表COVID-19严重程度的指标)时，我们观察到各个年龄组的估计值都有较高的趋势。与以前的报告一致^{2，9，19，20.}我们的分析证实，在大流行的早期阶段，哈里斯县老年居民患严重疾病导致住院的风险较高。

敏感性分析

为了评估有限检测对发现新疫情波的潜在影响，我们将分析时间延长至2020年1月24日开始，届时数据库中可获得首次检测的结果。该敏感性分析在2020年3月14日至3月31日期间在哈里斯县发现了短暂的疫情浪潮，导致居民中出现850例SARS-CoV-2病例和340例住院病例(社区居民和住院病例的峰值增长率分别为每天86例和34例)。最初的疫情是在社区和当地医院同时发现的，其特点是17天快速增长，1天减缓，41天后稳定。这可能反映了大流行早期的监测不佳，当时大型卫生保健系统之外大多无法进行检测。此外，没有检测无症状个体的指南或协议，这可能会推迟发现社区中新的感染爆发，直到有症状的居民开始在当地医院住院。值得注意的是，在大流行的早期阶段，哈里斯县的检测量大幅增加，7天日均每日检测量从2020年1月第一周的近3次增加到2020年3月第一周的约200次。虽然检测量低延迟了在社区居民中发现新疫情的时间，但我们的分析显示，在大城市地区检测最初疫情的敏感性低至每10万居民每天检测11次。

为了更好地了解新变异的出现以及疫苗接种或先前感染导致的免疫变化如何影响感染加速传播和入院率迅速上升之间的滞后时间，我们扩大了分析范围，包括引入COVID-19疫苗后的最近一段时间，以及delta和omicron作为令人担忧的变异的出现²¹．我们的分析发现，哈里斯县从2021年6月29日开始向“三角洲”浪潮过渡，当时28%符合条件的哈里斯县居民(即12岁及以上的居民)完全接种了疫苗。9天后，即2021年7月8日，住院患者数量呈指数增长。2021年11月26日感恩节假期后，在社区中发现了随后的疫情，即“欧米克隆”浪潮，当时45%的符合条件的居民完全接种了疫苗，10天后，即2021年12月6日，住院患者的数量加速增长。哈里斯县社区居民[入院患者]中Delta波和Omicron波的开始和结束日期为2021年6月29日至2021年10月27日[2021年7月8日至2021年8月17日]，以及2021年11月26日至2022年3月10日(2021年12月6日至2022年3月6日)。总的来说，我们的研究结果证实了社区居民中较高的传播率和相对较低的住院率(见补充图)。1)．值得注意的是，滞后期和时间模式与大流行早期观察到的情况一致。认识到人群水平上与COVID-19相关住院的危险因素的复杂性和快速变化的性质，包括毒力、人群接种疫苗和既往SARS-CoV-2感染的免疫力、合并症的患病率、获得医疗保健和治疗的机会，这些在病例调查和医院数据中无法获得或未能充分捕捉，我们的分析并不是为了预测新的爆发浪潮或住院人数迅速增加之前的滞后期。相反，我们致力于加强地方疾病监测，通过客观识别新的疫情波，实时量化社区传播的严重程度和相关住院治疗，指导地方在COVID-19大流行的关键时期采取应对措施。

这项研究依赖于美国最大的大都市区之一的真实世界、县级和医院系统的数据。我们对两波主要SARS-CoV-2疫情的不同阶段进行了特征描述，并确定了社区居民从关键爆发阶段到当地医疗保健系统住院病例急剧增加的过渡时间。我们的分析证实，在COVID-19暴发的早期阶段，社区和医院系统广泛提供检测，社区每日病例数的激增比当地医院的激增早了12至36天，而住院病例数的迅速下降是SARS-CoV-2传播向减缓过渡的早期指标。我们的工作建立在文献的基础上，并通过利用来自公共卫生部门和医院记录的真实数据来扩展文献，实时检测社区居民以及当地卫生系统内住院的个人之间的爆发阶段，这些人更有可能病危。我们的分析持续进行，每周更新数据，有助于为大流行早期阶段的地方应对提供信息。在与公共卫生领导层、医疗保健首席执行官和学校主管的每周简报会上，我们的案例增长分析被作为他们的早期预警系统。关于资源需求和控制措施的决定必须具有预见性，因为随着时间的推移，感染率形成了连续的波动，不断给公共卫生系统带来压力。

因此，这项工作的一个关键成就是程序性的:我们建立了一个4方协作过程，远远超出了每周提供新的指标的范围，以纳入一个交换跨越司法管辖区和权力级别的关系。每次会议都提出了实际影响和适当解释的问题。每个政党都面临着各自的挑战和公共责任。问题(和挫折)被提出，期望被设定和重置，随着时间的推移重新塑造我们的互动。图中列出了四个决策政党，以及他们所面临的决策的例子。5．这四家公司都代表纳税人资助的实体;其中三个州有明确的社区卫生任务。所有人都被迫根据部分和快速变化的信息做出决定。案例增长分析为这些决策提供了依据，并成为我们简报的标准特征和亮点。

这项工作的一个关键创新是数据分析方法的操作化，能够对传播动态进行可靠、实时的描述，为监测方法和医疗保健准备提供信息。通过分析15个月的病例动态，我们能够在影响当地疫情强度和持续时间的因素发生重大变化期间确定疫情波动的特征，包括环境因素(例如温度和湿度的季节性变化)、行为和政策因素(口罩使用要求、限制流动的措施、学校和企业关闭、居家令)，以及新冠肺炎治疗方法、疫苗、新型冠状病毒病原变异。与在德克萨斯州、美国和全世界观察到的增长率趋势一致^1，16但在最初的15个月期间出现了两次大波，这支持了SARS-CoV-2传播高峰可能遵循季节性模式的假设^17，22，23．第二波疫情持续时间较长，峰值增长率较高，表明在寒冷干燥的冬季条件下，SARS-CoV-2的传播率较高¹⁷．与此同时，第二波疫情期间住院病例的平均加速速度较低，病例增长速度较慢，部分原因可能是治疗方案的改进，以及既往感染和疫苗接种覆盖率导致对SARS-CoV-2的免疫力增强，特别是在严重疾病和住院风险较高的老年人群体中。

随着时间的推移，我们的分析结果可能不会被复制，因为围绕SARS-CoV-2传播和相关住院治疗的条件不断变化。鉴于社区传播决定因素的复杂性和动态性，使用实时分析持续为公共卫生应对未来疫情提供信息至关重要。

我们的研究有潜在的局限性。在大流行的早期阶段，获得检测的机会有限，这可能影响了这段时期的病例估计。社区检测往往仅限于出现症状的个人或担心接触SARS-CoV-2的人，这可能低估了真实的增长率。此外，住院病例包括因COVID-19住院的个人，以及在因非COVID-19相关手术住院期间检测出SARS-CoV-2阳性的个人。

COVID-19大流行对全球卫生产生了重大影响。我们的研究结果证实，在德克萨斯州哈里斯县COVID-19疫情爆发的早期阶段，社区每日病例数的激增比当地医院的激增早了12-36天，而住院病例数的快速下降是向社区传播减缓过渡的早期指标。据我们所知，这是第一个使用县级数据和住院记录实时监测病例增长的方法的研究。我们的分析有助于为大流行早期的公共卫生应对提供信息，为加强地方监测提供了一个重要平台，以监测和应对未来的疫情。