摘要
微量元素暴露被认为在全身性疾病的发病机制中发挥作用。新出现的研究表明，接触微量金属可能会导致干眼病。我们的研究主要旨在调查泪液样本中微量金属暴露与船厂行业中干眼指标之间的关系。总体而言，来自船厂行业的84名合格参与者被纳入这项横断面研究。识别干眼症状的参数包括O.S.D.I、SPEED、N.I.B.U.T和眼表状况，如泪液半月板高度、眨眼和睑板腺面积，由S.B.M. sistemi眼表分析仪进行。采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)检测泪液中微量元素的浓度。采用回归模型研究泪液微量元素与干眼参数之间的关系。接触组参与者的泪液中铅含量明显高于对照组。在暴露组中，泪液Pb与SPEED和O.S.D.I.评分的增加显著相关，beta系数分别为0.144 (95% CI 0.092, 0.197)、0.121 (95% CI 0.049, 0.194)，以及beta系数分别为−0.158(−0.283，−0.033)和−0.228(−0.396，−0.061)的上下睑板腺面积的减少。泪液微量元素暴露被认为会影响干眼指标的外观。 Improving the occupational environment and monitoring the ocular surface health may benefit workers under exposure to trace elements.
简介
干眼病是以干涩不适为特征的最常见的眼部疾病之一1．它是一种复杂的多因素疾病，与过度的环境和生物压力有关，是世界上一个日益令人关注的公共卫生问题2，3.．许多证据已经报道了干眼病的影响，包括年龄、性别、生活方式、抗组胺药物和隐形眼镜的使用4，5，6．干眼病的两种主要类型是水分缺乏和蒸发性干眼7．蒸发型与眼睑状况改变有关，尤其是睑板腺功能障碍8．缺水型主要由泪腺功能障碍引起，如梗阻、Sjögren’s综合征等9．流行病学研究表明，蒸发型是干眼病发病的主要原因10．然而，由于涉及发展干眼病的各种潜在致病机制，一些潜在的病理生理学尚未被探索。
微量元素通过火山爆发、泉水、空气污染和工业过程等自然和人工过程分布在环境中11．由于难以代谢，它们可以在生物体中积累，然后与结构蛋白、酶和核酸等重要细胞成分结合，并干扰其功能12，13．微量元素过量积累是多器官损伤的危险因素，即使是低水平的暴露14．
新出现的证据表明，空气污染的影响，如颗粒物(PM2.5)和微量元素对干眼病的影响15，16，17．增加点2.5泪液膜的积聚可引起眼表损伤并引起干眼病18，19．然而，由于采样困难，检测浓度低，眼泪样品中微量元素的分析信息极为有限。焊接工人在职业环境中暴露于金属烟雾的频率较高，因此存在微量元素暴露的风险20.，21，22．在这项横断面研究中，我们试图调查来自造船厂行业的焊接工人的眼泪样本中微量元素与干眼指标之间的关系。
方法
研究人群
自2014年以来，一项纵向研究探索了微量元素对造船厂工人的影响。2020年，来自造船厂行业的92名20岁或以上的合格参与者在年度健康检查期间接受了眼泪微量元素的健康风险评估。(无花果。1)．综合检查包括自述问卷、实验室数据、生物标志物、眼泪微量元素和干眼参数。伦理批准由台湾三科综合医院机构审查委员会批准，参与者在入组前提供知情同意。未完成干眼病调查问卷并接受眼表检查的受试者(n = 6)被排除在外。其余参与者根据工作情况分为接触组(n = 59)和控制组(n = 25)23，24．台湾国家健康保险研究数据库报告的干眼病患病率约为1.5% ~ 4.8%25．在使用计算器计算样本量后，73名参与者是满足所需统计约束的最低必要样本数量。
研究流程图。
干眼参数
眼表疾病指数(o.s.d.i)
干眼病的多因素和异质性以及症状的多变性使其精确的分类和诊断变得复杂26．因此，许多诊断评估已经提出，以呈现眼睛的表层的条件27．在我们的研究中，所有的程序都由训练有素的医生完成。O.S.D.I.评分是一种有用和可靠的问卷，可快速评估与干眼病相关的眼表状况28．O.S.D.I.的评分范围从0到100，分数越高代表病情越严重。
眼干涩的标准患者评价(SPEED)
通过询问四个简单的问题，SPEED问卷的应用可以快速识别和评估干眼症状29．SPEED评分从0到28，评估干眼症状的严重程度，包括干涩、瘙痒、刺激、灼烧感、酸痛和眼睛疲劳。
眼表检查
这些检查由眼表分析仪(S.B.M. Sistemi眼表分析仪)进行，这是一种有效且无创的监测眼表状况的设备30.．
无创撕膜破裂时间(n.i.b.u.t)
n.i.b.u.t是一种实用且无创的泪膜稳定性评估方法，比标准TBUT具有更好的诊断能力31．许多研究者认为n.i.b.u.t小于10秒为干眼病32．泪液半月板是泪液的储存库，占泪液体积的75%33．
撕裂半月板高度(T.M.H.)
评价T.M.H.已被提出作为评估干眼病的信息，具有较高的特异性和敏感性34．正常的T.M.H.在0.2 - 0.3 mm之间，干眼病提示T.M.H. < 0.25 mm35．
Meibography成像
对睑板腺的定量评估对于评估睑板腺功能障碍的严重程度至关重要36．一项新兴的研究提出，睑板腺的图像是一种有价值的工具来接近干眼病37．分别记录上下睑板腺面积占总面积的比例。
泪液样品中微量元素的测定
采集眼泪样本的程序是用毛细管进行的。我们使用塑料管而不是玻璃材料，以尽量减少受伤的风险。用毛细管取样收集10µl泪液样品。样品通过离心从毛细血管中提取。采用毛细管作用法采集泪液样品。微量元素包括钒(V)、铬(Cr)、锰(Mn)、铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)、铜(Cu)、锌(Zn)、砷(As)、硒(Se)、铑(Rh)、镉(Cd)、汞(Hg)、铅(Pb)。我们采用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS，美国赛默飞世尔iCAP RQ ICA-MS)在前人方法的基础上测定了微量元素38．这些样品与浓硝酸混合(Fisher Scientific，英国)。去离子水空白用来检测分析过程中的任何污染。使用经过认证的岩石标准(BCR1)溶液来检查该过程的准确性。
协变量的测量
年龄、受教育程度、吸烟史等基本信息通过自述问卷获得。实验室数据，包括全血计数、肝功能检查、肾功能检查和血脂分析标准方案。在髂骨之间的水平面记录腰围。最低的肋骨和臀围是在臀部最全面的部分周围测量的。
统计分析
在统计分析方面，我们使用了社会科学统计包22.0版(S.P.S.S. Inc.， Chicago, IL, usa)。通过热图说明泪液微量元素与干眼参数的两两相关性。在这些微量元素对每个干眼参数的影响中，采用加权分位数和(W.Q.S.)回归分析，以评估最大的影响因素。统计显著性的阈值定义为p-value小于0.05。使用线性回归模型分析泪液样品中微量元素与不同干眼参数之间的相关性，并根据年龄、白细胞计数、肌酐、丙氨酸转氨酶和吸烟史进行调整。
伦理批准并同意参与
在入组前，我们要求患者填写书面知情同意书，并由台湾三联总医院irb批准本研究。此外，研究设计符合赫尔辛基宣言。
结果
研究种群和微量元素
每个暴露组和对照组参与者的人口统计数据见表1．暴露组参与者的白细胞和白蛋白水平明显高于对照组。关于干眼病的诊断试验，暴露和对照的Schirmer试验分别为10.28±7.48和9.76±9.07 mm。此外，接触组的n.i.b.u.t明显高于对照组(p= 0.005)。而其他干眼参数如SPEED、O.S.D.I.评分、睑板腺面积、T.M.H、Schirmer试验在暴露组与对照组之间无显著差异。
各暴露组和对照组泪液样品中微量元素浓度见表2．接触组的参与者的铅含量明显较高(p= 0.016)高于对照组。
泪液微量元素与干眼参数的相关性
眼泪微量元素与干眼参数的成对相关性的热图如图所示。2．泪液中Pb浓度与SPEED评分有中度相关，与O.S.D.I.评分有轻度相关。不同微量元素与干眼参数之间的相关性普遍较弱。
热图显示泪液微量元素与干眼病参数之间存在两两相关性。
铅与干眼参数的关系
泪液Pb与干眼参数之间的关系如图所示。3.．在完全调整的模型中，Pb与SPEED的增加显著相关。暴露组的os.d.i.得分分别为beta系数0.145 (95% CI 0.093, 0.196)、0.121 (95% CI 0.050, 0.193)，下睑板腺和上睑板腺面积分别减少，beta系数分别为−0.161 (95% CI−0.288，−0.035)和−0.231 (95% CI−0.397，−0.064)。而对照组泪液Pb与干眼参数的相关性未达到统计学上的显著性差异。
各暴露组和对照组泪液铅与干眼病参数的相关性。
泪液铅在干眼参数中的贡献
数字4采用加权分位数和回归模型分别表示泪液Pb对干眼各参数的贡献。Pb对SPEED和睑板腺面积的贡献最大。根据W.Q.S.回归模型，微量元素与干眼参数之间存在显著相关性。
基于加权分位数和分析的泪液微量元素与干眼病参数的相关性。
讨论
本研究阐明了泪液微量元素与干眼参数的关系。撕裂Pb与SPEED、O.S.D.I.评分增加、睑板腺面积减少显著相关。此外，Chung等人报道，血液中的汞浓度与干眼病显著相关39．我们的研究调查首次使用泪液样品中的微量元素浓度来分析它们对干眼参数的影响。
微量元素暴露已被证实对多种眼部疾病有影响。在韩国人群中，Pb、Hg和Cd等有毒微量元素被证明会损害老年性黄斑变性40．Vennam等人报道了导致青光眼的微量元素如as、Cd和Pb的神经毒性41．铅和镉已在人的眼组织中发现，特别是在视网膜色素上皮和脉络膜中42．积累这些微量元素可能会损害视网膜的神经保护功能，导致老年性黄斑病变43．最近的研究表明，泪腺和眼表面的炎症可能通过泪液分泌减少、结膜杯状细胞凋亡和睑板腺破坏来促进干眼病的发生44，45，46．我们认为，Pb与干眼参数显著相关，尤其是泪液样品中的Pb。
睑板腺功能受损是导致干眼病的主要原因之一47．睑板腺功能的破坏影响睑板分泌的质量和数量，通过改变泪膜组成影响眼表健康48．目前的研究表明，空气污染，特别是PM2.5，可能通过调节一系列炎症过程，促进干眼病和睑板腺功能障碍的发展49．从这些微量元素中产生活性氧对眼部疾病的发展至关重要50，51．我们的研究发现泪液Pb与睑板腺功能障碍显著相关。因此，我们推测微量元素可能通过空气污染的同一途径影响眼表状况。提出了铅暴露于干眼参数的一些合理机制。首先，铅暴露与炎症标志物的不良变化相关，导致炎症反应加速52．下一步，泪膜高渗可能解释了铅与干眼病的关系。泪膜高渗被认为是干眼病的主要发病机制之一53．最后，氧化应激被认为与泪膜渗透压增加有关54．铅暴露产生的自由基反应可引起高渗，进而导致干眼病的表现。
本研究存在一些局限性。首先，由于横断面设计，因果关系无法解释。为了进一步评价，需要基于人群的纵向研究。其次，该分析没有调整一些风险因素来混淆干眼病和泪液Pb之间的关系，包括使用隐形眼镜或全身药物。其次，本研究没有记录在工作区域接触微量元素的个体的时间。最后，本研究的另一个局限性是队列样本数量较少。进一步的研究，包括更多来自参与者接触微量金属的眼泪样本，需要将这些标记应用于诊断。
结论
本研究强调了职业铅暴露与干眼指标之间的显著关系。为了阐明微量元素暴露和干眼症指标之间的因果关系，需要进一步的实验和纵向研究。我们的研究还表明，需要采取公共卫生干预措施来控制职业污染。
数据可用性
由于参与者的同意要求，当前研究中的数据集无法公开，但在合理要求下，通信作者可以提供性别和年龄10年分层的描述性数据。
缩写
- O.S.D.I。
-
眼表疾病指数
- 速度:
-
眼干涩的标准患者评价
- N.I.B.U.T。
-
无创撕膜破裂时间
- T.M.H。
-
撕裂半月板高度
- V:
-
钒
- 克雷格:
-
铬
- 米歇尔。内格罗蓬特:
-
锰
- 菲:
-
铁
- 有限公司:
-
钴
- 倪:
-
镍
- 铜:
-
铜
- 锌:
-
锌
- 为:
-
砷
- Se:
-
硒
- Rh:
-
铑
- Cd:
-
镉
- Hg:
-
汞
- 铅:
-
引领
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资金
本研究由中华民国台湾科技部(MOST 107-2314-B-016 -045-MY3, MOST 110-2314-B-016 -009, MOST 111-2314-B-016 -012-MY2)和国防医药局(MAB-109-082)支持。
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贡献
y.j.c.、y.y.c.和C.H.L.对研究的设计、数据的管理和检索、初始数据的分析和解释做出了贡献。yj.c.起草了最初的手稿。y.j.c.， y.y.c.和C.H.L.决定了数据收集方法。y.j.c.、y.y.c.和C.H.L.还负责数据分析决策。c.h.l构思并设计了研究，监督了研究的各个方面，严格审查和修改了手稿，并批准了提交的最终手稿。
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关于本文
引用本文
陈,YJ。，Chen, YY. & Lai, CH. Clinical association between trace elements of tear and dry eye metrics.Sci代表12， 18052(2022)。https://doi.org/10.1038/s41598-022-22550-0
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