介绍

在全球范围内,慢性肾病的患病率已经报道约9%,并在这样的病人,如糖尿病和心血管疾病风险因素导致了超过一半的死亡人数为20171。

另一方面,在终末期肾病患者炎症非常普遍(ESKD)透析,并已与营养不良等多种因素相关,水分过多,bioincompatibility血液透析(HD)膜和透析液,尿毒症,透析古董,透析剂量,和血管访问等等2,3,4,5,6,7。此外,一个强大的协会已经证明炎症和动脉粥样硬化之间的关系8;因此,炎症已经涉及这类患者的心血管死亡率更高1,2。

另一方面,血管紧张素ⅱ增加血管炎症,导致内皮功能障碍,并增加动脉粥样硬化9,已经被证明可以提高生产的白介素6 (il - 6)和肿瘤坏死因子α(TNFα)肾小球,鼠肾小管和血管10。反过来,血管紧张素转换酶抑制剂(acei)减少TNFα,核因子k B (NF-κB)和il - 6,在体外和体内研究11,12,13;血管紧张素受体阻滞剂(arb)也抑制趋化因子和细胞因子的老鼠14,15。在人类中,acei降低血清TNFα和c反应蛋白(CRP)水平患者心脏功能受损16或冠状动脉疾病17。在一个开放的交叉研究与2型糖尿病肾病,雷米普利,替米沙坦,尤其是他们的组合,显著降低CRP与基线相比18。

肾脏疾病患者,acei和arb都已经被广泛地研究过了抗高血压和nephroprotective药物;然而,他们已经几乎没有研究作为抗炎药。我们组之前所示双盲,控制临床试验的病人在高清19,卡托普利不显著降低血清水平TNFα,il - 6和c反应蛋白与安慰剂相比。尽管如此,目前的数据是不确定的和有限的在这方面,特别是考虑是否长期使用acei、arb,或它们的组合,有一个角色在透析病人减少炎症。

因此,本研究旨在评估个人和联合卡托普利和替米沙坦对全身炎症标志物的影响在HD患者。

方法

现在是一个双盲,控制和随机临床试验的病人进行高清单位的医院一般地区110号,皇家研究院Mexicano del原本社会(IMSS)。五十在HD患者至少2个月,与动静脉瘘血管访问,都包括在内。

我们排除了ESKD患者炎症引起的传染病在参与研究前2个月或者用抗生素治疗,怀孕、癌症、肝病、低血压、艾滋病、肾移植失败,已知过敏卡托普利或替米沙坦与他汀类药物治疗,免疫抑制药物、类固醇、pentoxifylline,非甾体抗炎药,acei或arb在四个月以前的研究。

一旦病人选择标准会面,并授予他们的书面知情同意,他们被随机分配(通过计算机生成的随机化列表)以下组:卡托普利+安慰剂,替米沙坦+安慰剂,卡托普利+替米沙坦和安慰剂+安慰剂。三个月,期间患者接受以下口服药物:卡托普利50毫克/天,替米沙坦80毫克/天,或安慰剂(相同的淀粉平板电脑)。

所有患者高清相同的特征:每周3会话,一次性透析器膜三乙酸纤维素(Nipro公司,日本大阪)和透析液流体(碳酸氢钙2.5毫克当量/ L, 35毫克当量/ L和钾2毫克当量/ L)。超滤器的透析液被一式三份月度检查至少3天,用琼脂板在37°C,结果整个研究报告0.1 CFU / mL。

患者接受分配的治疗和每月的临床评估,3个月时间。在0、1和3个月的访问,一个周中血液样本被撤回的高清会议开始时测量:葡萄糖、尿素、肌酐、白蛋白、电解质、脂质,完整的血细胞计数和炎症标记(TNFα、il - 6、CRP)。

TNFα和il - 6与人类高灵敏度进行评估ELISA试剂盒,(表达载体,美国)和c反应蛋白通过浊度测定法灵敏度高的工具(戴德贝林,德国)使用浊度测定法分析二世(戴德贝林,德国)。对于任何传染性事件发展在研究过程中,血液样本和评估被推迟到3周后完整的决议。

透析剂量被平衡Kt / Vurea监测20.在0和3个月。所有实验室决定,其中包括炎症标记物,是由相同的人员Laboratorio中央,医院de Especialidades。所有的参与者在研究(病人,人员和调查人员,包括人员负责数据管理和统计),对治疗分配也不清楚。我们打开代码只有在数据收集的招募患者完成。治疗肾病学家可以自由添加或修改抗高血压药物的剂量与acei和arb而不同,如果需要的话。

治疗依从性的评价,平板电脑在容器被数在每个月的访问。研究结束时最后招募患者随访期内完成。

协议遵循赫尔辛基宣言和批准的当地道德和研究委员会(拉西当地de Etica e Investigacion祝您健康,医院de Especialidades CMNO,没有。r - 2009 - 1301 - 86)。也是注册在美国国立卫生研究院的国际临床试验登记(NCT01271478、日期06/01/2011)。

统计分析

计算先验样本容量的研究,我们认为是重要的减少≥25% c反应蛋白在先前的研究发现在我们使用其他药物(pentoxifylline设置21和普伐他汀22);我们也在考虑体外卡托普利对TNFα的影响在其他研究中发现11。与以前的数据,并使用一个公式来测试比例差异在临床试验中23(置信度80%、0.05 alpha和考虑后续可能损失的20%),样本量终于计算出每组12个科目。结果显示平均±标准差或中位数(百分位数25 - 75%)维变量,名义变量的数字或百分比,是适当的。由Kolmogorov-Smirnov测试数据分布进行了测试。由于样本量和异方差的差异的结果,部落之间的比较分析Kruskal沃利斯(维的变量),χ2或确切概率测试(在名义变量的情况下)。重复测量方差分析排名(三个重复的措施的情况下)或Wilcoxon测试(两个重复的措施)是用于内部空间变量的比较。一个跟踪p< 0.05被认为是重要的,但精确值优先显示。

声明的道德

这个协议进行道德符合世界医学协会赫尔辛基宣言和批准的当地伦理和研究委员会(拉西当地de Etica e Investigacion祝您健康,医院de Especialidades CMNO, IMSS,没有。R-2008/1301/44)。患者纳入研究后给予知情同意。

结果

50例包括:13组中卡托普利+安慰剂,13对替米沙坦+安慰剂组,12组卡托普利+替米沙坦,在安慰剂组和12 +安慰剂。一个病人卡托普利+安慰剂的小组被淘汰,因为清楚不发现以来的第一个月随访;他的结果是类似于其他病人,从分析并没有消除。流程图总结招聘和随访的病人显示在无花果。1。

图1
图1

临床试验的流程图。

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组间没有统计学意义差异对人口统计学变量在基线(表1)。坚持治疗并非不同组:第1组,93%;组2,96%;组3,97%;和组4 96%。

表1比较组间基线人口统计学特征。
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一般来说,中级评价临床和生化变量和最终结果一致(3个月);因此,为了简化数据显示,只显示基线和最终结果。

表2显示比较组间的临床和dialysis-related变量在研究的开始和结束。平均收缩压,虽然倾向于减少组2和3,它高于理想值在所有组在整个研究中,而平均舒张压似乎更好的控制和保持大致相同的整个研究在所有组。没有其他观察这些变量在两组之间的差异。所有患者接受3高清每周会议,3 h /会话和平衡Kt / Vurea在推荐参数。

表2比较组间的临床和dialysis-related变量在研究的开始和结束。
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结果生化变量如表所示3。一般来说,这些变量都是在平常值这样的患者组之间并没有不同。卡托普利患者血红蛋白最初往往是较低的,但这并没有达到统计学意义。

表3比较生化组间变量在研究的开始和结束。
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炎症标记物的结果

炎症标记物的结果如表所示4。TNFα明显高于基线相比替米沙坦与卡托普利或患者的综合治疗;它在所有组倾向于减少直到最后的随访中,但它只达到统计学意义的月评估患者替米沙坦和安慰剂组。il - 6,另一方面,逐步减少所有组(安慰剂组除外),但这只是统计上显著的组与药物治疗相结合。与基线相比,c反应蛋白在最终的评价倾向于增加患者替米沙坦与卡托普利组,而在那些保持大致相同的组合药物;在组间比较,最后CRP值显著降低患者接受治疗这两种药物的患者个体的药物。

表4比较炎症标记物组间基线,1月和3月。
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没有任何严重不良事件报告的组在整个研究。

讨论

我们所知,这是第一个随机双盲对照临床试验比较卡托普利+替米沙坦的组合的影响与个人的治疗和安慰剂HD患者的全身炎症。结果表明,这两种药物联合使用,降低血清il - 6水平比当他们既使用或更重要的是与安慰剂,但没有显著的变化对TNFα或CRP观察。

炎症的病人在透析是多因素的,可能会肾衰竭本身或相关ESKD治疗方法6,24。在目前的研究中,大多数患者纳入所有ESKD的团体有一个未知的原因,这是一种常见的发现在我们的设置21,22;然而,没有一个已知的炎症病因。此外,HD过程相关的变量,可能会影响炎症的结果3,4,5,6,7,24被控制,所有患者接受相同的透析液,血管访问和高清会议的长度。虽然影响程度显著,与bioincompatible膜相比,三乙酸纤维素膜仍可能激活急性期反应,导致细胞因子的激活24。在我们的研究中,患者在所有组接受相同的人造肾脏(三乙酸纤维素)和接收透析剂量在建议的水平。水分过多,与炎症有关3也控制在所有组患者有相似的超滤率,整个研究post-dialysis体重并没有不同。此外,一些并存状况(动脉高血压、肥胖和糖尿病),涉及炎症25,26之间,没有显著不同的组。它也表明,遗传因素可能影响血清il - 6的浓度27,因此可能会影响我们的结果;然而,随机化可能有助于平衡之间的变量组。

在一项随机、非盲、交叉试验,37名2型糖尿病患者没有肾脏或冠状动脉疾病,收到了雷米普利(2.5毫克/天),替米沙坦(40毫克/天)或其组合在三个月;显著降低CRP水平在所有内部——但没有部落之间的比较18。HD患者ESKD,自然代理姜黄素显著降低TNFα,il - 6和c反应蛋白,但这些发现与安慰剂相比没有不同28。几年前,在一个小的随机、双盲、对照的临床试验在高清,我们表明,卡托普利没有显著减少血清水平的TNFα,il - 6、CRP与安慰剂相比19。之后,在其他小的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究中,Gamboa JL et al.showed与短期治疗(7天)、缬沙坦和雷米普利分别降低il - 6水平在抽血采样高清会议29日,但雷米普利也增加IL-1β和il - 10浓度下降。最近,在其他随机临床试验,irbersartan没有修改血清c反应蛋白的浓度,il - 1β,il - 6,引发,地震,和转变增长factor-β12个月的研究期间,与安慰剂相比30.。在我们的研究中,三个月的治疗期和测量在启动高清会议,卡托普利和替米沙坦降低il - 6,但只有他们的联合治疗达到统计学意义。TNFα的情况下,大大降低了与替米沙坦和安慰剂组更可能由于更高的基线值和统计回归到平均水平的影响31日CRP水平较低,而在最终评估结合药物治疗观察与卡托普利和替米沙坦组增加的趋势,而不是一个社会团体内部的联合药物组下降。有人建议,acei和arb微分对炎症反应的影响与对缓激肽的影响新陈代谢,进而增加炎症32。acei增强缓激肽的作用通过减少其崩溃,而arb而不。之前的研究表明,acei和arb可能减少一些炎症标记物,包括il - 6和c反应蛋白18,19,29日,但这个问题仍存在争议30.;此外,没有信息这些药物是否有添加剂或HD患者的协同效应。在目前的研究中,我们没有发现任何差异这些药物对炎症标记物的影响;然而,降低il - 6的势差现象观察卡托普利+替米沙坦的结合使用。

双重抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,虽然优于单一治疗血压控制和减少尿蛋白,与不良事件的发生率增加有关患者的肾脏疾病33。然而,非常有限的数据存在于HD患者。在我们的研究中,没有明显的副作用(包括血钾过高)被观察到所有的组。

的局限性。存在的隐性感染(衣原体肺炎,幽门螺杆菌pylorii、慢性牙周病)引起的炎症34可能被视为一个可能的本研究的限制。虽然他们没有调查更深入的实验室评估,我们临床丢弃他们细致的体格检查和临床表修改;随机化也可以帮助解决这个问题。我们没有调查某些食物的可能的抗炎效果,这也可以视为一种限制,但是,部分随机化可以帮助更好地分配这个变量之间的组织。此外,样本大小可以考虑小找到组之间的差异;然而,它计算先验(0.05 80%置信水平α)找到减少至少25%血清炎症标记物的浓度。最后,后续可能似乎短;然而,根据使用药物的药理学从先前的研究和结果,3个月似乎是足够的时间来观察影响炎症标记物用于这项研究。进一步的研究与大量的患者和心血管端点将帮助建立我们的结果的临床价值。

结论

总之,单一疗法与卡托普利或替米沙坦显示一个趋势,但联合治疗显著降低血清il - 6水平。没有观察到显著的变化对TNFα和CRP。