根据尿动力学，与抗鼠碱类药物相比，OnabotulinumtoxinA对神经源性逼尿肌过度活动的疗效:系统回顾和网络荟萃分析

2002年，国际自制学会(ICS)将神经源性逼尿肌过度活动(NDO)定义为一种相关的神经疾病，这是一种尿动力学观察，其特征是充盈期逼尿肌不自主收缩，可能是自发的或引起的¹．NDO是神经源性下尿道功能障碍(NLUTD)的一个子集。多发性硬化症(MS)和帕金森病是NLUTD的常见原因²．在之前的术语中，“神经源性膀胱”被用来描述NLUTD的情况。根据AUA/SUFU, NDO的治疗涉及手术治疗、随访治疗和非手术治疗^3.．

口服抗鼠碱类药物是治疗NLUTD的一线选择。既往研究表明口服抗马碱类药物对NDO有效，对增加膀胱容量和降低静脉压有正常作用^4，5．OnabotulinumtoxinA用于神经源性逼尿肌过度活跃。研究发现，onabotulinumtoxinA对临床和尿动力学结果有影响，并有助于改善神经源性逼尿肌过度活动患者的生活质量^6，7，8．

近年来，已发表的研究旨在评估仅使用抗鼠碱药物或OnabotulinumtoxinA治疗成人神经源性逼尿肌过度活动的结果。目前，在尿动力学结果方面，明显缺乏证据表明口服抗鼠碱药物比onabotulinumtoxa有更好的疗效。

对大多数荟萃分析研究的综合评价表明，OnabotulinumtoxinA比抗鼠碱类药物更有效。我们研究的目的是从尿动力学检测指标的角度来说明这个问题。尿动力学是确定神经源性膀胱疾病进展的主要指标。本研究旨在用尿动力学的方法解释OnabotulinumtoxinA和抗鼠碱类药物之间的差异。尿动力学评估的目的是找出延缓神经源性膀胱疾病进展的治疗方法。

这项研究是第一个使用尿动力学结果、最大膀胱容量(MCC)、最大逼尿肌压力(Pdet)的随机对照试验(rct)的网络荟萃分析_马克斯)、首次逼尿肌不自主收缩量(IDC)和膀胱顺应性(BC)，以评估口服抗鼠碱药物与onabotulinumtoxinA的疗效。该研究已在PROSPERO注册(CRD42022328156)。

检索策略

根据PICO框架⁹， PICO为:p -根据诊断标准诊断为NDO的患者;i -干预措施，包括注射臭虫毒素和口服抗鼠碱药物;c比较为安慰剂或不同剂量的OnabotulinumtoxinA;使用o的尿动力学结果，如MCC, Pdet_马克斯，量在第一IDC，和BC。为了确定适合网络元分析的研究，两名独立研究人员对PubMed和EMBASE上发表的研究进行了全面的文献检索，语言限制仅限于英语。遵循PRISMA扩展建议清单¹⁰．使用的搜索策略和相关的同义词是:“神经源性膀胱”，“神经源性膀胱障碍”，“无张力神经源性膀胱”，“痉挛性神经源性膀胱”，“无抑制神经源性膀胱”和“药物治疗”，“药物治疗”，“索利那定”，“托特罗定”，“奥布宁”，“抗毒碱疗法”，“肉毒毒素A”。使用MeSH标题、自由词、关键字和使用布尔运算符(OR和and)的组合搜索执行搜索。(有关搜寻策略的详情，请参阅搜索策略）.

研究纳入/排除标准

参加者为成年人;研究为随机对照试验(rct);(iii)尿动力学结果纳入最终结果测量。

数据提取和评估质量

使用Endnote X9.1软件筛选文献。两名研究者独立审查了文献标题和摘要的相关性和纳入标准的符合性。如果文章的符合性不清楚从摘要，文章的全文进行评估。纳入研究的同质性也进行了评估。

两名研究人员回顾了纳入研究的质量。使用RoB2工具评估偏倚风险¹¹．该工具评估如下:随机化过程偏离预期的干预措施;结果数据缺失;结果的测量;以及报告结果的选择。证据的质量分为三类:低风险、一些担忧和高风险。四项尿动力学结果为:MCC, Pdet_马克斯，量在第一IDC，和BC。选择这些尿动力学结果是因为它们与改善的临床症状相关。当缺少标准差数据时，从文章中的数据或使用Cochrane手册系统回顾干预措施计算标准差。

数据分析

使用R软件进行网络元分析(R核心团队，R统计计算基金会，维也纳，奥地利，R版本4.1.1,2021-08-10，https://www.R-project.org)， STATA版本16.0 (StataCorp。2019.Stata统计软件:第16版。College Station, TX: StataCorp LLC)和OpenBUGS 3.2.3 (Andrew Thomas, 2014)。通过计算对所有感兴趣的结果进行两两比较我²统计数据。采用R包评估研究的异质性。进行节点分裂分析，通过比较直接证据和间接证据之间的差异来评估不一致性。连续变量分别用95% ci的平均差异表示。利用RE模型计算证据不一致性，并计算不同治疗药物干预的排序概率。

包括研究

数字1描述了界定文献范围的系统评价和元分析(PRISMA)过程的首选报告项目的流程图。在EMBASE和PubMed中搜索后，初步搜索发现了4571和2730个预期研究。去除重复前的论文总数为7301篇。经过筛选，共有2834篇论文根据摘要和/或标题被淘汰，另有1800篇论文在全文评估后被淘汰。符合定性纳入标准的论文共有12篇，参与者2208人，符合网络元分析和系统评价标准。

研究和参与者特征

患者人数、研究设计、每项涉及研究的发明和结果列于表中1．表格2总结研究人群特征和尿动力学结果，作为基线变化的结果。

网络

缺乏足够的证据进行比较，两两比较荟萃分析结果如图所示。2．

偏倚风险

偏差风险图如图所示。3.，使用ROB 2工具(2019年8月22日版本)。

功效

最大膀胱容量(MCC)

共有11项研究(n = 2196)促成了NMA(网络荟萃分析)结果。使用随机效应(RE)模型进行的两两比较显示，300U onabotulinumtoxinA注射液与几乎所有药物相比，在疗效上具有统计学上的显著差异(图2)。2A). onabotulinumtoxinA三种剂量(300U、100U、200U)间比较差异均无统计学意义。与onabotulinumtoxinA 300U相比，可信区间(CI)为(−24.44,54.80)，差异无统计学意义。根据SUCRA值，排名前三位的治疗药物为:onabotulinumtoxinA 300U、onabotulinumtoxinA 100U和onabotulinumtoxinA 200U。

逼尿肌最大压力(Pdet_马克斯）

10项研究(n = 2106)报告了最大逼尿肌压力(Pdet_马克斯)日期。索利那定10 mg [CI:(−27.92,3.17)]与安慰剂无显著差异。根据SUCRA值，排名前三位的治疗药物为:onabotulinumtoxinA 300U、onabotulinumtoxinA 200U和onabotulinumtoxinA 100U。(无花果。2B)。

逼尿肌第一次不由自主收缩时的容积

根据五项研究(n = 1318)，最终结果仍然是onabotulinumtoxinA 200U与onabotulinumtoxinA 300U相比[CI:(−11.84,48.71)]没有统计学意义。SUCRA值排名前三的分别是:onabotulinumtoxinA 300U、onabotulinumtoxinA 200U和oxybutynin(图2)。2C)。

膀胱顺应性(BC)

9项促成该结果的研究(n = 1255)表明托特罗定2 mg [CI:(−46.13,70.95)]与托特罗定4 mg相比无显著差异。根据SUCRA值排序为onabotulinumtoxinA 200U, onabotulinumtoxinA 300U，托特罗定0.5 mg(图。2D)。

尿动力学检测是神经源性膀胱功能障碍排尿期膀胱、尿道充盈、储存期异常最客观的诊断方法。评估干预的结果是使用尿动力学研究的五个主要指征之一^24，25．

最大膀胱容量的定义是不同的。在我们的荟萃分析中，我们使用的定义是患者清醒时进行尿动力学测试时所能承受的最大膀胱内灌注量²⁶．该指标能反映膀胱的最大储尿能力。容量越大，患者的蓄尿功能越好，越适合清洁间歇导尿(CIC)。但由于不考虑膀胱压力因素，膀胱最大容量高的病例不一定症状轻微，也不一定没有输尿管反流。

从结果看，几乎所有药物在增加剂量后都能使MCC增加，说明所有药物都能达到一定程度的膀胱壁肌张力松弛;onabotulinumtoxinA 300U、100U、200U效果最好，其次是奥布宁、索利那新10 mg、托特罗定4 mg，最后是曲司溴铵、丙verine效果也有统计学意义。但由于未考虑膀胱压，这种差异是否有临床意义还需结合其他指标进行分析。

Pdet_马克斯指排尿时的最大逼尿肌压力²⁶．Pdet_马克斯与肾功能呈负相关;逼尿肌最大压力越大，肾功能越差^27，28．最大压力有两种情况，一种是尿储存过程中逼尿肌过度反射的情况，定义为逼尿肌收缩至最高值时的压力，反映逼尿肌过度反射的严重程度。第二种是在储存期间没有逼尿肌过度反射，但存在低顺应性膀胱。膀胱内压力是膀胱容量达到最大时的最大压力，反映低顺应性膀胱的严重程度。这两种情况在文献中不容易区分。然而，研究人员通常使用储存期间的最大膀胱压力来反映逼尿肌反射亢进的严重程度。

在我们的研究中，除索利那新10 mg外，其他药物均可降低逼尿肌压力。这表明，治疗后出现下尿路症状并出现尿失禁的患者可以得到缓解。在回顾原始研究时，索利那信10毫克与安慰剂相比具有统计学意义。然而，NMA缺乏统计学意义可能是由于病例数较少。值得注意的是，注射300U的onabotulinumtoxinA效果最好，至少不会比200U差。也就是说，300U的onabotulinumtoxinA注射液可达到缓解逼尿肌过度反射的最佳效果。同时，口服药物治疗对逼尿肌反射亢进有效，但对逼尿肌反射亢进的治疗效果较300U的onabotulinumtoxinA差，且大部分口服药物差异有统计学意义。综上所述，300U的onabotulinumtoxinA注射液可作为临床应用的首选。

在充盈期，可能会出现不自主逼尿肌收缩²⁹．NDO是一种以IDC为特征的尿动力学观察。IDC的容量考虑了储存期间膀胱容量和膀胱功能。治疗后有三种情况:a.主逼尿肌无抑制收缩的膀胱容量无变化，但收缩压力有变化;B.主逼尿肌无抑制收缩膀胱容量增加，但收缩压力不变;C.逼尿肌初次无抑制收缩时，膀胱容量增加而收缩压力降低。这三种情况都可以被认为已经改善;该指标仅显示后两种情况下的差异。

我们的研究结果仍然是，在一定剂量下，所有药物都可以在第一次不自主逼尿肌收缩(IDC)时增加体积，并且onabotulinumtoxinA注射比口服药物治疗更有效。300U黄貂草毒素注射液效果最佳。因此，300U的onabotulinumtoxinA可能对延迟逼尿肌收缩有更好的效果，且不抑制，降低逼尿肌收缩压力。口服抗鼠碱类药物的疗效不及onabotulinumtoxinA，且疗效相近。

膀胱顺应性的结果是最重要的指标，它同时考虑了膀胱容量和膀胱内压力，是神经源性膀胱疾病进展的关键指标。膀胱顺应性方面，应注意以下几点:a.膀胱纤维化、膀胱挛缩是终末期神经源性膀胱的改变。膀胱壁细胞外基质中的弹性蛋白与顺应性有关^30.．纤维性膀胱丧失延伸性，少量充盈时膀胱压力明显升高。依从性越低，膀胱纤维化越严重;b.膀胱顺应性来源于安全膀胱容量的概念，安全膀胱容量是指膀胱内压力达到40cm H时的膀胱容量₂O.神经源性膀胱顺应性差，可发展为持续性逼尿肌高血压。逼尿肌漏压或膀胱最大充盈压力大于40cm H₂O增加上尿路损伤的风险^25，31．c.药物治疗改善膀胱顺应性的效果也可能与纳入患者的顺应性有关。d.膀胱顺应性没有考虑逼尿肌过度反射的问题，这是由两个指标评估的:最大逼尿肌压力和初始无抑制逼尿肌收缩时的膀胱容量。

根据我们的最终结果，200U onabotulinumtoxinA方案更有利于保持良好的尿动力学参数;托特罗定4 mg对改善膀胱顺应性无效。奥克布宁有改善膀胱顺应性的作用。在没有注射药的情况下，奥布宁药物治疗更有利于维持良好的尿动力学指标。大约0.5毫克托特罗定的剂量，范Kerrebroeck等．¹⁶”托特罗定对膀胱顺应性的影响没有明显的剂量-反应关系”。综上所述，在注射裸肉毒杆菌毒素的条件下，200U裸肉毒杆菌毒素注射液治疗方案对于保持良好的尿动力学指标更有优势。

值得一提的是，onabotulinumtoxinA注射是一种针对神经源性膀胱的微创手术，用于对药物治疗无反应且膀胱壁未完全纤维化的情况。尿动力学检测指标是确定神经源性膀胱疾病进展的关键。本研究目的在于用尿动力学指标来解释食毒杆菌毒素注射液与抗毒杆菌毒素药物之间的差异。

值得注意的是，当患者最初被纳入研究时，他们的纳入标准没有特别的差异。纳入标准包括接受无效药物治疗的NDO患者和未接受药物治疗的NDO患者。在最初的研究中，两组患者的最终疗效终点没有区别。此外，没有调查onabotulinumtoxinA注射液的治疗费用、副作用和患者满意度。因此，在后续研究中，可以通过综合比较，最终找到适合患者个体的治疗方案。

本荟萃分析显示，onabotulinumtoxinA注射液治疗NDO更有效。本综述中评价的不同口服抗鼠碱药物或不同剂量均不优于onabotulinumtoxinA注射液。根据尿动力学指标，膀胱壁注射onabotulinumtoxinA应尽早实施，甚至成为NDO的必要治疗手段，而不是仅在口服药物治疗失败时才考虑。由于本综述没有比较治疗的不良反应，口服抗鼠碱药物和onabotulinumtoxinA之间不良反应的发生率尚不清楚。