根据就寝时间不一致，周末补觉对高敏c反应蛋白水平的影响:基于人群的横断面研究

睡眠是维持身体和精神功能的必要因素。许多研究表明，睡眠的各个方面，如睡眠时间、睡眠时间、睡眠质量和睡眠效率，都与炎症、代谢和心血管系统有关¹．广泛的研究探索了睡眠时间和炎症之间的联系。实验研究表明，睡眠剥夺与炎症参数(白细胞介素-6 [IL-6]、c反应蛋白[CRP]和肿瘤坏死因子-α)之间存在关联。^2，3.，4流行病学研究报告称，睡眠限制或睡眠时间过长与炎症水平升高有关^3.，5，6．

c反应蛋白被广泛用作炎症标志物，是在肝脏中合成的，响应炎症细胞因子如IL-6，在预测心血管疾病风险方面发挥着众所周知的作用^7，8．特别是，高灵敏度c反应蛋白(hs-CRP)适用于普通人群，因为它可以更准确地评估c反应蛋白的微血管水平。此前的一项研究表明，hs-CRP水平与失眠等睡眠障碍有关⁹．此外，一些研究表明，睡眠特征(包括剥夺或过度睡眠)与西方人hs-CRP水平升高有关^10，11，12和亚洲¹³一般人群。

在当代社会，工作日和周末的睡眠模式是不同的;例如，人们可能会在周末补觉或睡得更少。与睡眠时长相比，很少有研究评估周末补觉(WCS)对健康的影响，它弥补了工作日的睡眠不足。然而，最近的一些研究表明，充足的恢复性睡眠(例如WCS)可能对血脂异常、高血压、生活质量、肥胖和炎症有益^{5，14，15，16，17，18}因为补觉可能会使睡眠不足导致的炎症标志物水平升高正常化¹⁹．尽管工作日和周末的睡眠模式差异很大，但有限的研究在其他睡眠模式的背景下解释了WCS对健康的影响，包括周末睡得少和就寝时间不一致。

在这项研究中，我们研究了各种工作日和周末睡眠模式(包括WCS和周末睡眠少)与hs-CRP水平的关系，使用的数据来自韩国一项基于人群的大型横断面研究。此外，我们评估了WCS和就寝时间一致性对hs-CRP水平的联合影响。

数据源

我们使用了2016年至2018年在韩国进行的第七次韩国国家健康和营养调查(KNHANES VII)的数据。KNHANES是一项持续进行的、具有全国代表性的、横断面的、分层的、复杂的、多阶段的抽样调查，由韩国疾病控制和预防中心(KCDC)于1998年发起，作为评估人口健康和营养状况的年度调查。KNHANES的数据现在包括每年约1万人的社会经济状况、健康相关行为、生活质量、医疗保健利用、人体测量指标、非传染性疾病的生化和临床特征以及饮食摄入量等信息。关于KNHANES的详细描述已在其他地方发表^20.．

本研究通过了首尔大学医院机构审查委员会(IRB号码:E-2008-049-1147)的审查。所有的KNHANES VII是在参与者同意的情况下进行的。所有方法均按照KNHANES指南和规定进行²¹．

研究对象

在这项基于人群的横断面研究中，我们纳入了12岁及以上的参与者，他们在周末或工作日的睡眠时间和KNHANES VII中的hs-CRP水平没有任何缺失值或未知/无反应。报告睡眠时间极长(每天1000分钟或更长)或极短(每天60分钟或更短)的参与者被排除在外。在KNHANES VII数据中，缺失周末、工作日睡眠时间和hs-CRP水平数据的参与者比例分别为9.65%、9.65%和22.27%。

睡眠时间、周末补觉和就寝时间的一致性

睡眠时间的计算是基于自己报告的工作日和周末的就寝时间和起床时间。这些信息是通过以下问题得到的:“在工作日，你平均什么时候睡觉，什么时候醒来?”和“平均来说，你在周末什么时间睡觉和醒来(休息日或休息日的前一天)?”，参与者以小时和分钟作答。WCS持续时间的计算方法为每天周末平均睡眠时间减去每天工作日平均睡眠时间。我们根据WCS持续时间将研究人群分为以下四组:无WCS (WCS相对于工作日睡眠时间±1小时)、中度WCS (WCS 1≤，< 3小时)、重度WCS (WCS≥3小时)和逆WCS(对应于周末睡眠较少的人(WCS≤- 1小时)。

在分层分析中，除了睡眠时间外，参与者根据周末和工作日睡觉时间的一致性进行了分类。不一致的就寝时间被定义为周末和工作日就寝时间的差异超过2小时，其他时间被认为是一致的就寝时间。

测量hs-CRP水平

在早上禁食至少8小时后(大约早上6点到中午)，从10岁及以上的参与者中采集血液样本，并进行处理，立即冷藏，并在2-8°C的冷藏中运输到中央实验室(Seegene医学基金会，首尔，韩国)。血清hs-CRP水平用免疫比浊法测定，使用Cobas设备和Roche心脏hs-CRP试验(Roche, Mannheim, Germany)。样品中最小值为0.15 mg/L，最大值为20 mg/L。为了与以往的研究进行比较，便于对我们的结果进行正确的解释，并详细探讨与CRP水平升高风险的关系，我们将hs-CRP水平分为四分位数:最低(第一个四分位数)、中低(第二个四分位数)、中高(第三个四分位数)和高(第四个四分位数)。^{15，22，23，24}．

协变量

我们从健康检查和自我报告调查中获得了社会人口学信息(年龄、性别、家庭收入、婚姻状况和就业状况)和健康相关变量(身体质量指数[BMI]、感知压力、酗酒频率、吸烟状况、中等强度体育活动、心血管疾病[CVD]和癌症的高风险)。家庭收入分为四分位数，从四分位数1(低)到四分位数4(高)，就业状况分为就业、失业或不从事经济活动(如学生、退休人员和家庭主妇)、不适用(< 15岁)或未知/无回应。身高测量使用seca 225设备(seca，德国)，体重测量使用GL-6000-20设备(G-tech，韩国)。自我报告的压力(回答问题，“你在日常生活中感受到多少压力?”)被分为极端、非常、有点、一点点和未知/没有反应。酗酒的频率(一次饮酒≥7杯)分为偶尔(< 1次/周)、频繁(≥1次/周)或未知/无反应。参与者按吸烟状况分为不吸烟者、戒烟者、当前吸烟者和未知/无反应。为了确定心血管疾病的高风险患者，我们收集了医生诊断的高血压、糖尿病、血脂异常、中风、心肌梗死和心绞痛的信息。如果参与者至少被诊断出患有这些疾病，他们就被认为是高危人群。

统计分析

对于连续变量，基线特征以均值±标准差(SD)表示，对于分类变量，基线特征以频率和比例表示。WCS组间比较，连续变量采用方差分析，分类变量采用卡方检验。采用多项逻辑回归检验WCS组与四个hs-CRP组之间的相关性，其中最低的组(第一四分位数)作为参考组。对协变量的比值比(ORs)和95%置信区间(ci)进行了调整。最终模型中包含的协变量包括年龄、性别、家庭收入、婚姻状况、经济活动、BMI、感知压力、酗酒频率、吸烟状况、中等强度的体育活动、心血管疾病和癌症的高风险状态。我们在多项模型中使用相互作用项评估WCS和就寝时间不一致之间的相互作用，然后根据就寝时间不一致进行分层分析。采用似然比检验检验显著性假设。考虑到统计学和临床意义，亚组分析基于睡眠时间(≤6 h, 6 - 8 h，≥8 h)和BMI(正常体重[< 25 kg/m²[≥25.0 kg/m .²])进行。由于睡眠需求和炎症与年龄有关，CRP水平升高也与衰老相关疾病有关，因此根据年龄组(< 40岁，40 - 64岁，≥65岁)进行亚组分析。作为敏感性分析，我们对WCS与hs-CRP水平对数之间的相关性进行了回归分析。

所有统计分析均采用SAS软件(9.4版;SAS, Institute, Inc.， Cary, NC, USA)。

KNHANES七世的24269名参与者,我们排除了以下参与者:(1)参与者缺失值的睡眠时间在周末或工作日(n = 2344),(2)参与者与未知的/不响应周末或工作日睡眠时间(n = 2828),(3)参与者非常长时间的睡眠(每天1000分钟或更长时间)或极短的持续时间(60分钟或更短)(n = 7)和(4)参与者与缺失值hs-CRP水平(n = 1425)。最后，17665名参与者被纳入分析(图2)。1）.

四个WCS组参与者的基线特征见表1．四组患者年龄差异有统计学意义，重度WCS组年龄明显降低(平均±标准差:34.39±16.63岁)。无wcs组在家庭收入水平、就业、慢性疾病患病率和癌症最低四分位数的参与者中所占比例最高。严重的WCS组往往有更高的体育活动水平，结婚的可能性也较小。四组患者的总睡眠时间、工作日睡眠时间和周末睡眠时间均有所不同1）.

与无WCS组相比，在多项回归模型中，中度WCS组处于hs-CRP水平较高四分位数的风险较低(中高hs-CRP水平aOR = 0.89, 95% CI 0.80-0.99, hs-CRP水平最高aOR = 0.87, 95% CI 0.78-0.97)。重度WCS与高hs-CRP水平无显著相关性(aOR = 0.99，中高hs-CRP水平95% CI 0.83-1.18;最高hs-CRP水平aOR = 1.04, 95% CI 0.87-1.25)。逆WCS组hs-CPR中低水平的风险较高(aOR = 1.22;但中高hs-CRP水平(aOR = 1.02, 95% CI 0.83-1.25)或最高hs-CRP水平(aOR = 1.03, 95% CI 0.84-1.28)的情况并非如此。我们按性别进行了分层分析。较高四分位数的风险点估计值在男性中趋于零。女性的风险与主要分析中发现的风险相似(表2)2）.

由于WCS组与就寝时间不一致性之间存在显著的交互作用(p < 0.001)，因此根据工作日与周末就寝时间的一致性进行分层分析。在睡眠时间一致的中度WCS组参与者中，hs-CRP水平较高四分位数的aORs有统计学意义上的降低(中高hs-CRP水平的aOR = 0.88, 95% CI 0.79-0.99，最高hs-CRP水平的aOR = 0.88, 95% CI 0.78-0.99)。在睡眠时间不一致的参与者中，中度WCS与较高hs-CRP水平的风险无关(中高hs-CRP水平的aOR = 1.12, 95% CI 0.77-1.64，最高hs-CRP水平的aOR = 0.91, 95% CI 0.63-1.33)。在睡眠时间不一致的参与者中，与无WCS组相比，重度WCS与较高的hs-CRP水平显著相关(hs-CRP中高水平aOR = 1.83, 95% CI 1.17-2.85, hs-CRP最高水平aOR = 1.61, 95% CI 1.04-2.51)。与无WCS组相比，在睡眠时间不一致的参与者中，逆WCS组显示中高hs-CRP水平的风险增加(aOR = 1.55, 95% CI 1.02-2.35)，而与最高hs-CRP水平的相关性不显著(aOR = 1.18, 95% CI 0.78-1.79)(表2)3.）.

在根据就寝时间一致性进行分层的分析中，两性通常显示出相似的结果;然而，在睡眠时间一致的参与者中，只有女性表现出中度WCS的保护作用(aOR = 0.88, 95% CI 0.76-1.02, aOR = 0.81, 95% CI 0.70-0.95, hs-CRP最高水平)，而在睡眠时间不一致的参与者中，严重WCS的风险较高(aOR = 1.96, 95% CI 1.04-3.69, aOR = 1.47, 95% CI 0.78-2.76, hs-CRP最高水平)。2）.

当按睡眠时间分层时，在睡眠时间≤6小时的WCS患者(aOR = 0.71, 95% CI 0.52-0.98)和睡眠时间为6 - 8小时的WCS患者(aOR = 0.85, 95% CI 0.73-1.00)中，hs-CRP最高水平的aOR显著低于最低水平(图2)。3.）.

数字4显示了WCS和hs-CRP水平之间的分层分析结果，根据睡眠时间的一致性根据肥胖。在睡眠时间一致且体重正常的参与者中观察到中度WCS的保护作用(对于中高hs-CRP水平aOR = 0.87, 95% CI 0.77-1.00，对于最高hs-CRP水平aOR = 0.89, 95% CI 0.77-1.02)。对于作息时间不一致的组，肥胖组和正常体重组的风险都有所增加;然而，一般没有观察到统计学意义。

根据基于年龄组的亚组分析，在40-64岁、睡眠时间一致的参与者中观察到中度WCS的保护作用(中高hs-CRP水平的aOR = 0.86, 95% CI 0.73-1.00，最高hs-CRP水平的aOR = 0.93, 95% CI 0.79-1.09)。在40岁以下的参与者中，发现风险增加与严重WCS相关(hs-CRP中高水平aOR = 2.71, 95% CI 1.51-4.85, hs-CRP最高水平aOR = 2.07, 95% CI 1.15-3.72)。在作息时间一致的老年参与者中，重度WCS对中高hs-CRP水平有保护作用(aOR = 0.35, 95% CI 0.13-0.89)。(无花果。5）.

虽然在线性回归分析中未观察到统计学意义，但中度WCS组log-CRP的beta估计值下降，与使用多项逻辑回归得到的结果相似。在女性中，与无WCS组相比，中度、重度和逆WCS组log-CRP下降，中度WCS组log-CRP下降最多。在女性中也有统计学意义。在一项根据就寝时间不一致的分析中，log-CRP在就寝时间一致的参与者中趋于降低，而在就寝时间不一致的严重和逆WCS组中趋于升高(补充表S1）.

这项基于全国人口的横断面数据分析旨在调查WCS与hs-CRP水平的关系及其与就寝时间不一致的相互作用。我们的研究结果表明，中度WCS与较低的hs-CRP水平相关，这种关系的主要原因是参与者在工作日和周末之间有一致的就寝时间。在睡眠时间不一致的参与者中，与无WCS组相比，重度WCS和逆WCS与高四分位数hs-CRP水平的风险增加有关。当按性别分层时，WCS与高hs-CRP水平的相关性在女性中更为明显。

我们关于恢复性睡眠与hs-CRP作为炎症标志物之间关系的发现与之前的研究结果一致^15，17，19．一项针对美国成年人的临床试验报告称，轻度睡眠限制可提高24小时IL-6水平，而恢复性睡眠则可降低皮质醇水平¹⁹．由于IL-6也是炎症的代表性标志物，而众所周知皮质醇是一种抗炎激素，这些结果与我们的研究一致。最近发表的两项使用KNHANES数据的研究报告称，短时间的WCS与较低的hs-CRP水平有关。Jung等人的研究表明，在韩国成年工人中，至少1小时或少于2小时的WCS与hs-CRP水平升高(1 mg/L或更高)的风险降低有关¹⁷．Han等人发现，在19岁或以上的韩国成年人中，WCS小于3小时与hs-CRP水平升高的风险降低有关，睡眠不足6小时的参与者和非肥胖参与者的结果一致¹⁵．

恢复睡眠与hs-CRP水平之间的关系可能的机制已经被提出。提高儿茶酚胺水平的睡眠剥夺或睡眠障碍可能导致自主功能失调，由于肾上腺素能信号传导和炎症标志物的后续产生而影响炎症相关基因的表达^2，25．睡眠不足还会改变几种激素的水平;例如，它可能导致皮质醇水平升高，褪黑激素水平降低，从而导致慢性代谢性疾病，如高胰岛素血症、肥胖和高血压^19，26．适度WCS可稳定自主神经系统和激素失衡，对健康有益，表现为hs-CRP参数的降低。

当根据就寝时间不一致进行分层时，我们发现中度WCS与较低的hs-CRP水平无关，而相反，仅在就寝时间不一致的参与者中，重度WCS与较高的hs-CRP水平显著相关。也就是说，先前建议的中度WCS的保护作用没有显示出来，而重度WCS的风险增加。个体内睡眠时间的变化或不一致的就寝时间会破坏体内平衡，这可能会增加炎症。虽然之前没有研究评估WCS和睡眠时间不一致对炎症的影响，但美国的一项研究表明，几个与睡眠不一致相关的变量(卧床时间、夜间醒来次数、终末清醒等)与炎症功能障碍相关，以CRP和IL-6水平衡量²⁷．同样，在本研究中，在工作日和周末之间，在持续时间和就寝时间方面没有保持睡眠稳态的参与者显示出更高的hs-CRP水平。睡眠时间不一致的一个类似指标是社会时差，它衡量的是工作日和休息日之间的睡眠中点差异。先前的研究表明，社交时差与代谢综合征生物标志物(如腰围和脂肪量)、心血管风险特征(如血压和静息心率)和内分泌特征(如空腹皮质醇水平)有关。^28，29．根据Donedin的研究，有趣的是，在一个亚组分析中，代谢不健康肥胖组的社会时差与hs-CRP(一种炎症标志物)有统计学意义上的显著关系²⁸．Huang等人研究了心血管事件(已知与炎症相关的疾病)与代谢异常和睡眠规律之间的关系，在前瞻性环境中使用7天睡眠持续时间或睡眠开始时间的SD，并发现心血管事件和代谢异常风险增加的单独关联^30.，31．

在逆WCS组中，不一致就寝时间的参与者出现中低和中高hs-CRP水平的风险显著增加，但hs-CRP水平最高的风险没有增加。我们的研究结果可能表明，在评估炎症风险时，应单独考虑反WCS组。为了获得高水平的证据，需要进一步的研究来证实周末睡眠少和炎症风险高之间的联系。

在这项研究中，在女性中观察到显著的结果，而在男性中则不确定。虽然可以解释这种差异的因素并不为人所知，但在先前的研究中，已经报道了睡眠相关因素和炎症之间关系的性别差异。根据早期在韩国进行的一项研究，在女性中，难以开始睡眠、难以维持睡眠和睡眠质量差与较高的hs-CRP水平显著相关³²．在中国进行的一项研究中，He等人报告说，长睡眠时间(≥9小时)仅与女性hs-CRP水平升高有关³³．之前提到的在美国进行的研究也表明，女性潜在的睡眠不一致因素与炎症之间存在显著的关系，而男性则没有²⁷．相比之下，美国一项基于人群的研究报告称，只有男性睡眠时间短(≤6小时)与CRP水平显著较高之间存在关联³⁴．我们发现，中度WCS和作息时间一致的女性hs-CRP水平更低，而重度WCS和作息时间不一致的女性hs-CRP水平更高，这可能反映了生物学差异，包括性激素的作用。男性青春期后的雄激素水平高于女性，抑制促炎反应。例如，研究表明睾酮水平低于正常水平的男性炎症标志物(如肿瘤坏死因子-α)水平较高。雌激素在低浓度时促进促炎细胞因子的产生，如绝经后妇女，而在高剂量时减少促炎细胞因子的产生，如孕妇或月经周期的不同时间点³⁵．女性年龄对雌激素的促炎反应的差异可能部分解释了本研究中对女性的统计学意义。此外，在社会角色(如工作)和卫生习惯(如吸烟和饮酒)方面与性别有关的差异也可能导致这些差异。

我们对睡眠时间和肥胖进行了分层分析;中度wcs的保护作用在体重正常或睡眠时间6-8小时且睡眠时间一致的组中是一致的。由于睡眠时间是一个关键因素，许多先前的研究报告了睡眠不足和/或睡眠过多会增加炎症标志物^3.，32，36．BMI也是心血管疾病的一个重要危险因素，BMI升高与炎症之间的关系是众所周知的^37，38．中度WCS对那些有其他危险因素(包括长睡眠时间或肥胖)的人没有观察到保护作用。对这一发现的部分解释是，肥胖和睡眠时间可能有更大的影响。与我们的研究结果相似，Han等人的研究结果表明，肥胖人群和工作日睡眠时间较长的人群中，WCS组高hs-CRP水平的风险较低¹⁵．

由于年龄本身与hs-CRP水平相关，因此根据年龄组进行亚组分析。Jung等报道，40 - 64岁和≥65岁的参与者与< 40岁的参与者相比，高hs-CRP的风险升高，并随着年龄的增加而增加¹⁷．如主要分析所示，在40-64岁、睡眠时间一致的参与者中发现了中度WCS的保护作用。我们的结果与之前的一项研究一致，该研究表明WCS与慢性睡眠不足的中年(35-60岁)韩国人代谢综合征的风险降低有关³⁹hs-CRP被认为是解释上述关系的可能机制。严重的WCS似乎与睡眠时间一致的老年人的保护作用有关。然而，在其他年龄组中未观察到这种关联，这与Han等报道的结果相似，即较长的WCS(超过3小时)与对hs-CRP水平的有益影响无关。老年组中严重WCS与低hs-CRP水平相关的原因尚不清楚。然而，不同年龄段的WCS群体在就业状况上的差异可能会影响这种关联。与其他年龄组不同，在老年人中，重度WCS组的就业比例(59.0%)约为无WCS组(31.2%)的两倍。即使我们在多个模型中对就业状况进行了调整，健康工人效应可能仍然存在。

我们的研究有几个优势。我们使用了来自韩国的具有全国代表性的样本(KNHANES VII)，这使得结果可以推广到韩国的全体人口。有了足够的样本量、睡眠时间和就寝时间的详细信息以及hs-CRP的精确测量，就有可能获得有关WCS和周末睡眠少对hs-CRP的影响、这些关系与就寝时间不一致的相互作用以及观察到的关系中的性别差异的有意义的结果。

然而，由于某些局限性，对于结果的解释应采取预防措施。研究设计的横断面性质意味着无法确定因果关系或时间关系。特别是，严重的WCS可能是身体和精神疾病(如高血压、糖尿病、传染病或抑郁症)的结果，这些疾病会导致疲劳，并与炎症有众所周知的关系。有这些情况的人可能在周末需要更长的恢复性睡眠。特别是急性感染、慢性传染病、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病和帕金森病可能会影响hs-CRP水平⁴⁰在我们的研究中，我们无法对这些情况进行调整，因为数据库中没有收集这些疾病的合并症或病史信息。睡眠时间和就寝时间的数据是通过自我报告的问卷获得的，而不是通过客观的方法。根据Lockley等人的说法，主观和活动测量睡眠和睡眠节律之间有密切的联系，尤其是睡眠时间和持续时间⁴¹．睡眠日记和直接测量是获取睡眠模式数据的更好方法，并且不能排除由于我们使用问卷而导致的回忆偏差。鉴于KHANES中没有记录睡眠质量、睡眠模式改变、睡眠相关疾病(包括失眠)和睡眠相关药物(如催眠药和镇静抗抑郁药)的使用等信息，我们不能在分析中考虑这些可能的混杂因素。此外，不可能考虑近期手术史或感染等因素，这些因素可能会暂时增加hs-CRP水平。

总之，我们发现WCS与hs-CRP水平的相关性因工作日和周末就寝时间不一致而不同。在中度WCS组中观察到的hs-CRP水平降低主要是由于参与者的就寝时间一致，而在参与者的就寝时间不一致中未观察到这种关系。此外，在睡眠时间不一致的重度WCS组和逆WCS组中发现hs-CRP水平较高的趋势。我们的研究结果提供了证据，表明WCS对hs-CRP水平的影响应根据亚洲人群的就寝时间不一致来解释。