摘要
肥胖对合并症、健康相关的生活质量和生存有负面影响。减肥手术后端粒长度(TL)的变化已经有报道，但研究是相互矛盾的，并且使用最先进的技术(如flow-FISH)进行TL测量的分析很少。我们通过flow-FISH测量了正在接受减肥手术的患者的TL动态，并将他们的TL与105名健康个体进行了比较。其中包括接受减肥手术的肥胖患者。在术前(n = 45)和术后(n = 35)第5.5±3.9个月(平均±标准差[SD])，采用flow-FISH分析淋巴细胞、粒细胞绝对TL和年龄校正(aa) TL。初始淋巴细胞aaTL显著缩短(-0.37 kb±0.18 kb，P= 0.045)，而与健康比较人群相比，粒细胞aaTL无差异(0.28 kb±0.17 kb，P= 0.11)。手术后端粒动态显示，BMI显著下降≥10 kg/m的患者，淋巴细胞和粒细胞的平均TL均增加2．我们没有发现术后TL增加与年龄、性别或减肥手术选择的手术类型之间有任何关联。我们通过flow-FISH证实肥胖患者的淋巴细胞TL明显较短。随着并依赖于减肥手术后体重减轻的程度，平均5.5个月后淋巴细胞和粒细胞中TL显著增加。我们的研究结果表明，减肥手术不仅影响体重，还影响衰老的生物标志物，如TL。
简介
端粒是染色体的末端结构，具有多种功能，包括保护和稳定染色体结构1以及保护DNA的完整性和组织1，2．在脊椎动物中，端粒由重复的六核苷酸5 ' -TTAGGG-3 '组成，它将染色体的末端延长了几千碱基(kb)。在细胞分裂过程中，端粒连续缩短2从而反映出个体体细胞组织所经历的复制性衰老的程度3.．极短的端粒与细胞衰老有关4衰老相关的分泌表型的出现5，基因不稳定性增加6最终是细胞凋亡7．
端粒过早缩短可在遗传性原发性端粒生物学疾病(tbd)中发现，如先天性角化不良(DKC)8，以及各种获得性血液病，如慢性髓系白血病(CML)、急性髓系白血病(AML)和再生障碍性贫血(AA)2，9，10，11，12，13由于受疾病影响的细胞区室的复制需求大幅增加。此外，许多与炎症、癌症和自身免疫相关的疾病，如AA和牛皮癣，已被报道与端粒变短有关13，14，15．
几十年来，在许多国家，肥胖人数一直在增加16这与冠心病、高血压、中风、II型糖尿病等合并症的风险、COVID-19疾病严重病程的风险以及对生活质量的负面影响有关17，18，19．肥胖的定义是身体质量指数(BMI)为30公斤/米2或更高版本20.I类(BMI 30.0-34.9 kg/m2)， II类(BMI 35.0-39.9 kg/m2)和III类(BMI≥40.0 kg/m2）21．减肥手术适用于III级和II级伴有继发性疾病的肥胖22．根据肥胖治疗指南，最初的术前管理包括营养、运动和行为干预23．在对保守治疗没有反应的情况下，手术干预可能是目前对严重肥胖患者唯一有效的治疗方法24．
大型荟萃分析证实，肥胖会导致预期寿命缩短25．严重超重的致命后果的一个潜在机制是脂肪组织中的氧化应激和慢性炎症26．众所周知，这两种机制都会导致端粒过早缩短，从而导致细胞提前老化27．同时，肥胖患者TL缩短的风险增加，BMI与TL呈负相关28．然而，尽管越来越多的证据表明，端粒动态受到肥胖的影响，但关于肥胖患者的TL状态和接受减肥手术的TL动态，有相互矛盾的数据27，28，29，30.，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41．在这项研究中，我们旨在通过使用TL测量的金标准flow-FISH来阐明TL和肥胖之间的联系，并确定减肥手术是否对端粒作为衰老的既定生物标志物有影响42．
材料与方法
病人群
该队列包括45例在亚琛工业大学外科和移植科接受减肥手术的肥胖患者。纳入标准，根据手术干预的推荐指南43， BMI≥40 kg/m2或BMI≥35 kg/m2继发性疾病，最低年龄18岁，在结构化保守减肥方案中反应不足。经亚琛工业大学医学院伦理委员会批准(EK 206/09)并征得个人书面知情同意后，收集了人口统计学和临床数据。术前11±3.3天(平均±SEM)测定淋巴细胞和粒细胞的基线TL。在两名患者中，由于样品质量不足，无法测量粒细胞TL。35例患者在术后5.5±3.9个月(平均±标准差)进行随访TL测量，这取决于个人的临床随访计划(图2)。1)．有1例患者，由于样本质量不足，术后无法测量粒细胞TL(补充图)。1)．
减肥手术前外周血中绝对端粒长度和年龄调整端粒长度(TL)。绝对TL值(一个)淋巴细胞(蓝点;N = 45)和(B)粒细胞(黄点;N = 43)，以千碱基(kb)为单位。用健康受试者(n = 105)的TL分别表示1%、10%、50%、90%和99%的TL(黑线)。（C淋巴细胞(蓝点;n = 45)显示平均aaTL为-0.37 kb (P= 0.0446)。粒细胞(黄点;n = 43)显示平均aaTL为0.28 kb (P= 0.1108)。数据显示为平均值(红色条)。*的意义P< 0.05， **P< 0.01(学生t检验)。
通过flow-FISH测量TL
在相应的时间点，从全血中分离出单个核细胞，并在- 80°C冷冻，直到进一步处理。TL分析采用flow-FISH，如前所述9，10，11，12，13，44．
综上所述，我们在解冻后制备样品进行细胞变性，并使用端粒特异性(CCCTAA)3肽核酸(PNA) fitc标记的FISH探针(Panagene)进行DNA杂交，并使用LDS 751 (Sigma)进行DNA反染色。荧光强度通过FC-500 (Becton Dickinson)测量，使用前向散射(细胞体积)和LDS 751鉴定细胞亚群(胸腺细胞、淋巴细胞和粒细胞)。从染色样品中减去各自未染色的淋巴细胞、粒细胞和胸腺细胞亚群的自身荧光值，并计算相对于具有已知TL(牛胸腺细胞)的对照细胞的平均TL。整个分析采用单盲方式，重复三次。以105例健康受试者为比较人群，采用线性回归模型进行年龄调整TL (aaTL)。TL以千碱基(kb)表示2，10，11，12，44．
统计分析
采用Student´s t检验进行统计学分析。不同的统计学检验(Shapiro-Wilk、Kolmogorov-Smirnov、D 'Agostino & Pearson和Anderson-Darling检验)显示淋巴细胞和粒细胞的年龄调整(aa) TL测量呈正态分布。如前所述，采用105名健康对照队列对TL进行年龄适应45．术前样本采用非配对学生t检验进行分析，将健康对照组与患者队列进行比较。配对学生t检验用于分析随访测量，以减少个体间差异。计算每位患者的delta TL，并在术前和术后进行比较。我们在a处考虑重要性P取值* < 0.05，** < 0.01，**** < 0.0001。结果以均数±标准差(SD)表示。图形创建使用GraphPad Prism版本9.1.0，拉霍亚，CA，美国。
知情同意声明
所有参与研究的受试者均获得知情同意。
院校检讨委员会声明
这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的指导方针进行的，并得到亚琛工业大学医学院伦理委员会的批准(EK 206/09)。
结果
病人的特点
患者队列的平均年龄为46.5±1.5岁1）;69%为女性(n = 31)， 31%为男性(n = 14)。采用不同的减肥手术和内镜方法:袖状胃切除术(n = 18,40%)、胃分流术(n = 24,53%)和其他手术(胃内气囊n = 2,4%;1例胃旁路吻合n = 1.2%，表1)．
与健康对照组相比，肥胖患者的初始TL显著缩短
初始绝对淋巴细胞和粒细胞TL (n = 45, n = 43)如图所示。1一个(淋巴细胞;蓝点)和图。1B(粒细胞;黄点)，与健康人相比，在以前的出版物中以百分比曲线显示42，44．没有患者显示TL低于第1百分位是遗传性TBD的潜在指标。与健康对照组相比，所有患者术前淋巴细胞aaTL均明显缩短(-0.37 kb±0.18 kb，P= 0.045;无花果。1C)，而粒细胞aaTL无差异(0.28 kb±0.17 kb，P= 0.11;无花果。1C)，淋巴细胞TL明显短于粒细胞TL(平均差0.65 kb±0.23 kb，P= 0.0041，图1C).健康个体淋巴细胞中的tl也比粒细胞中的tl短(数据未显示)。术前BMI与淋巴细胞aaTL差异(Δ)无相关性(R2= 0.04,P= 0.28)或粒细胞(R2= 0.04,P= 0.26)。2)．
减重手术前年龄调整(aa)端粒长度(TL)的差异(∆)。图示为术前与患者身体质量指数(BMI)的ΔaaTL相关性。ΔaaTL阳性表示术后淋巴细胞TL增加(一个)(蓝点;N = 35)和粒细胞(B)(黄点;n = 32)。淋巴细胞回归线(一个） (P= 0.28)和粒细胞(B） (P= 0.26)无显著性。
肥胖患者在减肥手术后TL升高
正如预期的那样，BMI从51.7±1.8 kg/m显著降低2达到39.5±1.5 kg/m2在减肥手术后(n = 35，P< 0.0001;无花果。3.)．为了估计体重减轻对端粒动力学的影响，我们定义了绝对BMI损失≥10 kg/m2，代表多达两个临床肥胖类别的变化，作为临床相关的减肥临界值。此外，根据成人超重和肥胖管理指南，通过减肥手术至少减轻体重的20%被认为是有效的46， BMI临界值为10 kg/m2在我们的队列中，术前平均BMI降低了20%。我们观察到BMI损失≥10 kg/m的患者的绝对淋巴细胞TL显著增加2(n = 20;P= 0.003;无花果。4A)与BMI下降< 10 kg/m的患者相比2(n = 15;P= 0.54;无花果。4A).值得注意的是，在粒细胞TL上也观察到了类似的结果。在这里，我们观察到BMI损失≥10 kg/m的患者的绝对粒细胞TL显著增加2(n = 18;P= 0.031;无花果。4B)与体重减轻不太明显的患者相比(n = 14;P= 0.64;无花果。4B). BMI下降≥10 kg/m的患者2淋巴细胞平均TL增加0.77 kb±0.23 kb，粒细胞平均TL增加0.61 kb±0.26 kb，对应于TL消耗17.9生命年的TL改善。相比之下，BMI下降< 10 kg/m的患者2，淋巴细胞TL和粒细胞TL均无明显变化(分别为0.14 kb±0.23 kb和0.12 kb±0.25 kb)。
体重指数(BMI)降低的随访队列。显示了35例患者手术前后的BMI。BMI从51.7±1.8 kg/m显著降低2达到39.5±1.5 kg/m2（P< 0.0001;学生的学习任务)。
减肥手术后随访人群(n = 35)绝对端粒长度(TL)差异(∆):(一个淋巴细胞(n = 35)和(B)在体重指数(BMI)损失≥10 kg/m的患者中，粒细胞(n = 32)分离2(以方格表示)或< 10kg /m2(用圆圈表示)。BMI损失≥10 kg/m的患者2淋巴细胞和粒细胞中TL明显升高。数据显示为平均值(红色条)。*的意义P< 0.05， **P< 0.01(学生t检验)。
讨论
肥胖与慢性炎症和心血管疾病有关17，47，48，49这两种情况都与端粒缩短和生存率降低有关27，28，50．与此相符的是，最近的研究将肥胖与端粒缩短联系起来28，42，51．此外，最近的一项研究也表明，怀孕期间体重增加的相关变化对TL有影响52．然而，关于TL和肥胖之间关系的数据，特别是减肥手术后的端粒动态，是相互矛盾的。一些研究发现肥胖患者的端粒缩短28，29，而其他人无法证实这些结果30.，31．Peña等人回顾了成功减肥后端粒延长的类似结果。37．一些数据表明，体重减轻后端粒会变长，而另一些则没有19，32，33，34，42．不同的TL测量时间和不同的随访时间(从几个月到几年不等)可以解释这些矛盾的结果。然而，一个主要的影响因素是用于TL测量的技术。
在绝大多数的研究中，都使用了PCR技术29，34，36，39，这些方法有几个缺点，例如与使用flow-FISH测量端粒相比，精度降低和非细胞特异性TL测量45．此外，当使用PCR时，无法在白细胞亚群之间进行区分。这是一个重要的限制，因为淋巴细胞(包括它们的naïve和记忆亚群)53在正常生理衰老过程中，粒细胞表现出不同的TL绝对值和动力学2．各种出版物已经证明，PCR技术在端粒生物学相关疾病的诊断潜力有限，特别是当表型局限于个体造血谱系时，如白血病8，45．基于对端粒相关疾病状态(例如，与增加的复制性衰老有关)以及TBD的个体和前瞻性评估，flow-FISH代表了端粒测量的金标准:白细胞亚群，如淋巴细胞和粒细胞(及其分布)，可以单独分析，并具有很高的准确性45．
据我们所知，此前只有一项研究将flow-FISH作为减肥手术中TL评估的标准化方法31我们的研究是第一个专门研究粒细胞室的研究。我们发现肥胖与淋巴细胞TL缩短之间存在相关性，而在粒细胞中未检测到。在减肥手术后，BMI变化≥10 kg/m的患者，体重减轻与淋巴细胞和粒细胞TL显著增加相关2．这个临界值代表了相应的体重减轻，相当于基线体重至少减少20%46．
在肥胖的背景下，慢性炎症可能是导致免疫细胞中TLs连续缩短的主要机制之一。我们假设骨髓间室也受肥胖的全身效应影响，但影响程度小于淋巴间室。肥胖诱导炎症对造血干细胞生态位的影响48以及骨髓免疫细胞54，已在前面描述。在这里，我们证实了体重减轻对肥胖个体淋巴细胞和粒细胞中的TL都有有益的影响。如前所述，脂肪组织作为免疫系统的重要器官，在肥胖患者中具有损害免疫细胞和维持慢性炎症的作用49，55．淋巴细胞在该患者的慢性炎症和胰岛素抵抗中发挥着重要作用56．因此，我们认为肥胖相关(慢性)炎症引起的TL损耗主要发生在淋巴细胞间室。我们观察到淋巴细胞和粒细胞TL的显著差异也强调了这一点(图2)。1C)，尽管这种现象也可以在健康的个体中观察到。此外，我们没有检测到术前队列中粒细胞TL的任何显著变化，可能是由于样本量小。
由于我们观察到术后TL的增加，特别是在体重显著减轻的患者中，我们机械地假设在看到对端粒生物学的有益影响之前，脂肪组织的显著减少是减少全身炎症所必需的。我们假设前炎症细胞因子，如IL-1, IL-6和IL-12，在肥胖患者中增加57，58，59，导致端粒缩短在干细胞和祖细胞水平。此外，肥胖患者的免疫细胞活化和增殖增加，表现为白细胞增多，特别是粒细胞和淋巴细胞增多60，可能是TL缩短的机制。TL减少的另一种解释可能是活性氧(ROS)对端粒的损耗。61免疫细胞及其祖细胞端粒酶活性受损62．
我们的研究有几个需要解决的局限性。除了样本量小和单点研究外，我们的随访时间也很短。人们可以推测，减肥带来的积极代谢变化不会在短时间内完成。淋巴细胞亚群的进一步研究，如CD4+细胞、CD8+细胞和T规则的,以及骨髓亚群，可以更全面地揭示免疫系统的损伤。
总之，我们发现肥胖患者只有淋巴细胞的端粒显著缩短。在减肥手术后，我们观察到体重显著减轻的患者淋巴细胞和粒细胞TL均增加，这表明减肥手术具有全身效果，而不仅仅是亚室之间的转移。手术后TL的增加取决于BMI的总体降低程度。因此，我们认为术后TL显著增加的患者将最大程度地受益于减肥手术。然而，需要更大的前瞻性研究和更长的随访期来验证这一假设。
数据可用性
在当前研究期间生成和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者处获得。
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确认
我们感谢Anne Abels和Lucia Vankann在样品测量方面出色的技术专长和帮助。我们非常感谢亚琛大学医院的所有相关人员，以及手术中心和肿瘤科(亚琛CIO)之间的出色合作。
资金
由Projekt DEAL启动和组织的开放获取资金。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
概念化:F.B.， M.T.， T.F.U.， B.R.方法:B.R.， F.B.， m.s.v.f.， M.V.验证:B.R.， M.T.， F.B.， M.V.形式分析:B.R.， M.T.调查:T.F.U.， M.T.资源:M.T.， T.F.U.数据整理:M.T.， F.B.写作-原始草稿准备:B.R.， m.s.v.f.， M.V.， p.h.a.， u.n.， t.h.b.， M.T.， T.F.U.， B.R.。可视化:B.R.， M.T.， T.F.U.， B.R.， k.p.r.， S.M.S.监督:M.T.， T.F.U.项目管理:M.T, T.F.U.所有作者均已阅读并同意已出版的手稿版本。
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道德声明
相互竞争的利益
THB和FB得到了加拿大温哥华Repeat Dx的科学支持。其他作者宣称他们没有利益冲突。
额外的信息
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关于本文
引用本文
罗尔斯，B，费雷拉，M.S.V，维埃里，M。et al。通过flow-FISH测量肥胖患者在减肥手术中的端粒长度动态。Sci代表13， 304(2023)。https://doi.org/10.1038/s41598-022-27196-6
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DOI：https://doi.org/10.1038/s41598-022-27196-6
