重症监护室Takotsubo综合征患者预后nomogram的开发和验证:一项回顾性队列研究

Takotsubo综合征是一种临床综合征，被视为“刺激性心肌病”、“心碎综合征”或“短暂性根尖膨大”。其特征是急性和短暂性左心室功能障碍。TTS通常是由身体或情绪刺激引起的，然而，高达40%的TTS患者没有任何触发事件¹．TTS很容易被误诊为急性冠脉综合征(ACS)，在所有表现出与急性冠脉综合征一致症状并接受冠脉造影的患者中，约有1-3%被确诊为TTS²．尽管大量研究报告TTS为可逆性心肌功能不全，但几乎一半的TTS患者发生心血管并发症。此外，心源性休克、心肌破裂或危及生命的心律失常导致的住院患者死亡率与心肌梗死相当(4-5%)。^{3.，4，5，6}．一些严重的并发症可能会增加死亡率，这与ACS患者的死亡率相当⁷．最近，报告的死亡率比以前高⁸．一项基于SCAAR(瑞典冠状动脉造影和血管成形术登记处)数据的研究表明，TTS患者的30天死亡率高于非stemi患者(NSTEMI)。⁹．

与非ICU患者相比，ICU患者发生TTS的院内死亡风险更高。一项研究报告，重症监护病房TTS患者的死亡率远高于心脏病科收治的TTS患者的死亡率(30.8% vs. 4.1%)。¹⁰．ICU患者多表现为多器官衰竭和身体状况不稳定。短期内威胁生命的危险因素要比非icu患者多得多。降低ICU TTS患者的住院死亡对预后起着至关重要的作用。然而，以往的研究大多涉及非icu TTS患者的临床结局调查。ICU TTS患者的院内死亡预防尚未得到重视。对于这类人群，一个预测模型有效地确定了个体面临的住院死亡暴露有多大。临床医生可以根据预测结果采取措施降低风险。因此，有必要建立一个预测模型，以降低ICU TTS患者的住院死亡率。

目前，临床预测模型是一种很好的工具，为临床决策提供了有价值的指导。Nomogram是一种视觉预测模型，用于计算个体的风险评分。便于临床医生对患者的临床结果进行评估。近年来，Nomogram在危重患者预后评估中得到了广泛的应用^{11，12，13，14，15}．因此，我们的目标是开发一个表示ICU TTS患者住院死亡概率的nomogram。临床医生将通过这张nomogram图及早区分死亡风险较高的患者，并就治疗和重症监护做出决定。

数据源

在本研究中，我们回顾性地从MIMIC-IV数据库(1.0版)中提取数据。mimi - iv数据库广泛包含了贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC) 2008-2019年入住ICU或急诊科的所有患者的医疗记录。¹⁶．MIMIC-IV数据库的最新版本是1.0版本。本研究的作者之一(C.J，认证ID: 8,979,131)在美国国立卫生研究院(NIH)进行在线培训后获得了记录数据库的许可。这项研究完全依赖于公开和匿名的数据。因此，不需要个人的许可。为保证患者隐私，所有方法均按照相关指南进行。

患者选择

我们招募了年龄在18岁以上的患者。他们在ICU住院，并在MIMIC-IV数据库中根据国际疾病分类第9版(“42983”)和第10版诊断代码(“I5181”)诊断为TTS。我们根据以下标准排除患者:(I)无生存结果数据;(二)怀孕及产后状况;(三)文件记录或其他重要医疗记录不完整或无法获得的。

临床和实验室数据

本研究分析的所有数据包括一般信息、生命体征和实验室检查。本分析使用的生命体征和实验室参数时间点均为入院后24 h内的第一份资料，一般资料包括年龄、身高、体重、糖尿病、高血压、慢性肺病、心肌梗死、心力衰竭等共病。生命体征包括平均血压(MBP)、舒张压(DBP)、收缩压(SBP)、体温(T)、呼吸频率(RR)、心率(HR)、脉搏血氧饱和度(SpO)₂)．血液实验室检测包括血红蛋白、红细胞压积、肌酐、阴离子间隙、乳酸、尿素氮(BUN)、pH、白细胞计数、血小板计数、氯化物、葡萄糖、凝血酶原时间(PT)、血清钾、血清钠和血清钙。治疗也被记录包括使用血管活性药物(去甲肾上腺素)，并在住院期间持续肾替代治疗(CRRT)。序贯器官衰竭评估(SOFA)评分¹⁷在本研究中，终点为出院时视为生存状态的住院死亡率。

统计分析

整个数据集随机分为训练集和测试集，比例为7:3。均数±标准差(SD)记录了连续变量的正态分布。具有上下四分位数的中位数描述了连续变量的异常分布。连续变量采用t检验或Wilcoxon秩和检验，类别变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行组间比较。首先，基于整个研究数据库，LASSO回归初步筛选预测因子。其次，对这些预测因素进行多元回归分析。覆盖识别的预测因子，建立基于训练集的nomogram。根据模型中逻辑回归变量的系数计算各预测因子的得分。用ROC曲线评价了nomogram的判别能力。ROC的AUC大于0.7，显示出具有鉴别能力的nomogram。 The calibration curve analyzed by Hosmer–Lemeshow test assessed the fitting degree of nomogram. The DCA evaluated the clinical utility by quantifying net benefits against a range of threshold probabilities. Nomogram was validated in the test set. These results were presented by odds ratio (OR) with 95% confidence intervals (CIs). All tests were two-tailed tests and P ≤ 0.05 was considered statistically significant. We used STATA 15.1 (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) and R version 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) for statistical analysis.

伦理批准并同意参与

该数据库的建立得到了麻省理工学院(剑桥，马萨诸塞州)和贝斯以色列女执事医疗中心(波士顿，马萨诸塞州)的批准，并获得了原始数据收集的同意。因此，这篇手稿放弃了伦理批准声明和知情同意的需要。

研究患者的特点

本研究共有368例符合条件的患者(男性85例，女性283例)。平均年龄66.29±16.09岁。48例患者在住院期间死亡，其中男性16例，女性32例。住院死亡发生率为13.04%。非存活者年龄较大，阴离子间隙、WBC计数和SOFA评分值较高(见表1)．男性组住院病死率为18.82%(16/85)，女性组住院病死率为11.31%(32/283)，两组比较差异无统计学意义(P = 0.105)。男性患者肾功能较差，详见补充表1．此外，Kaplan-Meir生存分析显示，男性和女性的住院死亡率无显著差异(见补充图)。1)．整个样本按7:3的比例随机分为训练集和测试集，训练集与验证集的变量无显著性差异(见表2)．

住院死亡率的预测因子和nomogram

我们进行套索回归分析，初步选择预测因子(如图2所示)。1)．筛选变量的回归系数较大，说明对结果影响较大。分别为年龄、心肌梗死史、性别、钾、PT、WBC、红细胞压积、阴离子间隙、SOFA评分。年龄、心梗史、WBC、阴离子间隙、PT、SOFA评分是影响ICU TTS患者住院死亡的独立危险因素(见表)3.)．我们将上述独立危险因素纳入nomogram(如图。2)．

nomogram的评估和验证

该预测模型具有较好的鉴别能力(AUC: 0.779, 95% CI: 0.732-0.826)(图。3.A).我们在测试集中验证了预测模型。相似的ROC结果(AUC: 0.775, 95% CI: 0.711-0.839)。3.B).此外，我们进行了校准曲线分析，以检验nomogram拟合程度。校准曲线图表明，在测试集和训练集中，预测概率和观察到的死亡率之间存在一致性(如图所示)。3.C和图。3.D).通过决策曲线分析评估预测模型的临床效用。DCA曲线在模型实践中具有临床应用价值(如图2所示)。3.E和F)。

近年来，多项研究对TTS患者的预后进行了分析^{18，19，20.，21，22}然而，他们主要关注的是长期预后。目前对TTS短期预后的研究还很有限，尤其是ICU患者的预后。这些患者的死亡率高于非icu TTS患者¹⁰．本研究回顾性调查ICU TTS患者。住院死亡发生率为13.04%。该比率高于先前报道的非icu患者的死亡率(2-5%)^{3.，4，5，6}．与非ICU患者相比，ICU患者多发生多器官功能衰竭、血流动力学不稳定及严重并发症。他们经常遭受由身体压力引发的TTS。这些危险因素导致其更加严重和复杂。住院死亡的概率总是高于非icu人群。在该nomogram中，年龄、心肌梗死史、PT、WBC、红细胞压积、阴离子间隙和SOFA评分被作为TTS患者住院死亡率的预测因素。该算法具有较好的预测能力。

年龄和SOFA评分被认为是ICU TTS患者住院死亡的危险因素。未存活患者的平均年龄明显大于存活患者(72.09±13.30 vs 65.42±16.31,P = 0.007)。之前的一份报告根据年龄对参与者进行了分组。他们显示50-64岁(OR = 0.75, P = 0.05)是住院死亡率的预测因子¹⁹．与本报告不同的是，该nomogram发现19-96岁患者存在不同程度的死亡风险。每增加11年，患病风险显著增加9%。患者(>岁68岁)暴露的死亡风险超过50%。SOFA评分通过描述多器官功能障碍的时间进程来评估疾病的严重程度²³．以往的研究认为SOFA评分是临床结局的预测因子²⁴．在本研究中，非幸存者的SOFA评分在统计学上高于幸存者(7.27 vs 5.78, P = 0.016)。当SOFA得分超过5分时，此nomogram表示住院死亡的风险。

Santoro等人通过GEIST评分对TTS患者住院并发症的风险进行了分层²⁵．GEIST分数不包括实验室值。然而，我们发现住院死亡与PT、WBC和阴离子间隙之间存在关联。PT用于估计组织因子和凝血途径。PT延长表明凝血因子缺陷或存在凝血因子抑制剂²⁶．PT延长的患者总有较高的出血风险。既往研究发现动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)可诱发TTS。TTS合并aSAH患者住院死亡风险较高。^27，28．当TTS患者出现PT延长时，临床医生应评估出血风险并监测抗凝药物产生的不良反应。利用阴离子间隙来评价酸碱平衡。阴离子间隙升高是由急性或慢性酸碱紊乱引起的，如乳酸性酸中毒、酮症酸中毒、中毒性酒精中毒、水杨酸中毒和急性或慢性肾脏疾病²⁹．一些病例报告酸中毒是TTS的触发原因之一，尤其是酮症酸中毒^30.．酸中毒从生理上增加应激激素，如儿茶酚胺和皮质醇，并有害地影响肌细胞。在本图中，阴离子间隙为8-16 mmol/L的患者住院死亡风险小于5%。当阴离子间隙大于18 mmoL/L时，阴离子间隙浓度每升高2 mmoL/L，死亡风险增加10-20%。白细胞计数是预测TTS严重程度的重要指标，它们参与了氧化应激过程。这三个值在之前的报道中没有讨论过，我们首先发现了它们对ICU TTS患者住院死亡的影响。

在本研究中，较高的红细胞压积和梗死史可降低住院死亡的风险。红细胞压积是诊断贫血的实验室测试之一。红细胞压积较低的患者容易贫血。一些证据支持贫血与TTS不良预后的关系^31，32．一些分析应用红细胞压积预测心力衰竭患者的住院死亡。他们证明了红细胞压积低于30%的心力衰竭患者的死亡率超过50%³³．正常的红细胞压积水平男性为40%-50%，女性为37-48%。与患者(红细胞压积37-52%)相比，该nomogram首次预测TTS患者(红细胞压积< 37%)死亡风险高于16%。心肌梗死史在TTS住院死亡中的作用证据有限。在本研究中，存活者合并心肌梗死的发生率高于非存活者(31.88% vs 18.75%， P = 0.093)。心肌梗死史对TTS患者住院转归的保护作用值得后续研究探讨。

目前，性别是否是TTS住院死亡的危险因素存在争议。虽然女性被确定为TTS的危险因素，但研究人员尚未就女性对住院死亡的预测影响达成共识。这个nomogram没有将性别作为预测因素。我们按性别分层分析了参与者的基线特征。我们没有发现男性和女性在基线特征上有显著差异，除了尿素氮、肌酐和钾。这一发现并不支持性别对住院死亡率的预测值。因此，性别不能作为ICU TTS患者住院死亡的预测因素。

研究的局限性

必须承认有几个限制。首先，我们的目标是建立一个快速和简单的nomogram预测TTS患者的住院死亡率。TTS患者情况复杂，影响其住院预后的因素较多。我们仅纳入患者入院后24 h内的临床资料，未考虑发病时及住院后的干预措施。其次，本研究没有进一步分析TTS的病因，如生理诱因或心理诱因。未来的研究可以对心脏骤停的具体原因进行亚组分析，以提供更多的证据。第三，部分记录未纳入，如机械通气、超声心动图参数、机械血流动力学支持记录、主动脉内气囊泵。因为这些记录不完整。本研究结果仅适用于ICU TTS患者。

我们根据ICU TTS患者入院特征建立了风险预测模型。该模型为识别住院死亡高风险患者提供了一些证据。