西格列汀治疗中度控制的老年2型糖尿病的疗效和安全性:STREAM研究

据报道，日本老年人患2型糖尿病(T2D)的频率每年都在增加。根据日本厚生劳动省最近的一份报告¹，在60岁以上的男性和女性中，T2D的患病率分别约为25%和15%。患有糖尿病的老年人往往比没有糖尿病的人有更高的发病率和死亡率²．此外，他们还面临多重用药、功能障碍和常见老年综合征(如认知障碍、抑郁、跌倒和尿失禁)的高风险^3.．事实上，高血糖和低血糖都被认为会增加认知障碍和痴呆的风险^4，5，6．此外，在老年糖尿病患者中，观察到血糖水平(HbA1c)与虚弱发生率之间呈u型关系，其中HbA1c水平为7.6%与最低风险相关⁷．因此，正如日本糖尿病学会和日本老年病学学会联合委员会关于改善老年糖尿病患者护理的指南中所述，建议对患有T2D的老年人进行低强度的血糖控制⁸．

在糖尿病大血管并发症方面，日本一项旨在评估老年T2D患者多因素干预(包括HbA1c水平< 6.9%的治疗目标)的益处的随机试验J-EDIT未能显示强化治疗可显著降低心血管事件或中风的风险⁹．然而，J-EDIT研究中观察到卒中发病率与HbA1c呈j型关系，其中HbA1c水平为7.3-7.9%与最低风险相关¹⁰．此外，最近一项对日本行政医疗数据库的分析显示，血糖控制较差的老年糖尿病患者发生心血管事件的风险更高，但糖化血红蛋白水平< 7.2%的患者通过降低糖化血红蛋白没有进一步降低风险¹¹．因此，应避免严格控制血糖，以防止老年糖尿病患者出现大血管并发症。

二肽基肽酶IV (DPP4)抑制剂是一种口服抗高血糖药物，以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素分泌，与磺酰脲类药物明显不同¹²．它们通过抑制DPP4活性来延长肠促胰岛素激素的半衰期，如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)。DPP4抑制剂已被证明可降低HbA1c水平0.55-0.88%¹³．西格列汀是一种DPP4抑制剂，不仅在单药治疗中，而且在与二甲双胍、吡格列酮、磺酰脲和胰岛素联合治疗中，一直被观察到可以降低HbA1c水平^{14，15，16，17，18}．此外，在以往的研究中，除了血清肌酐(Cr)水平略有升高外，未见严重不良反应的报道^19，20.．此外，在患有T2D的老年人中，西格列汀的疗效和安全性已被建议用于单一和联合治疗^{20.，21，22，23，24}．一些单臂观察性研究分析了老年T2D患者西格列汀单药治疗和联合治疗下的血糖参数和低血糖发生率^{20.，21，22}．此外，Terauchi等人。²⁴在drug-naïve年龄≥60岁的T2D患者中进行了一项随机研究(START-J试验)，比较西格列汀单药治疗和磺酰脲单药治疗。START-J试验显示，西格列汀单药治疗与磺酰脲单药治疗相比，在血糖控制方面非劣效性，安全性更高。然而，据我们所知，在现实世界的临床环境中，还没有随机对照试验研究在生活方式干预下，西格列汀治疗老年T2D患者的疗效和安全性，不服用口服抗糖尿病药物或服用口服抗糖尿病药物。

特别是在日本，尽管接受了生活方式干预治疗，但仍有持续高血糖的T2D患者，在过去几十年里，胰岛素促分泌剂如格列奈斯或磺酰脲类药物传统上被选为最初的抗糖尿病药物，因为β细胞功能障碍而不是胰岛素抵抗是这些患者高血糖的主要原因²⁵．因此，我们经常遇到老年T2D患者服用格列奈斯或磺酰脲类药物。对于那些尽管目前接受了包括格列奈斯/磺酰脲类药物在内的治疗但仍持续高血糖的患者，我们认为西格列汀可能是一种理想的附加治疗方案。因此，在日本老年T2D患者选择西格列汀治疗时，有必要了解有关药物疗效和安全性的详细药物信息，如低血糖的风险、对潜在合并症的影响以及真实的临床和实验室不良反应。

在本研究中，我们招募了年龄65-80岁、身体活动正常、中度对照的日本T2D患者，他们已经在饮食和运动干预下，没有或服用口服抗糖尿病药物(不包括DPP4抑制剂或GLP-1受体激动剂)。然后，将参与者随机分为西格列汀组(西格列汀作为当前治疗方案的初始或附加抗糖尿病药物)和对照组(未接受西格列汀治疗)，以评估西格列汀治疗老年T2D的疗效和安全性。

研究设计

本研究是一项多中心、开放标签、随机对照试验。该试验已在大学医院医疗信息网络(UMIN)注册为年代itagliptinTR试验的安全性和有效性Elderly P一个tients与米适度控制2型糖尿病(STREAM)研究(UMIN000010376)。2012年4月至2015年9月，在日本各地的25家医院和诊所进行了参与者招募和随访。该研究符合《赫尔辛基宣言》中概述的原则，并由日本医学院医院伦理委员会批准:研究号223055，批准日期2012-03-12。所有参与者在接受研究的全面解释后，提供书面知情同意书。

参与者

符合条件的患者为T2D门诊患者，身体活动正常，年龄65-80岁，HbA1c水平7.4-10.4%(国家糖蛋白标准化计划百分比值)，非药物(饮食和运动)或口服抗糖尿病药物治疗，近2个月HbA1c水平稳定(绝对值在0.1%以内)。患有1型糖尿病的患者不符合条件;使用DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂或胰岛素治疗;或患有慢性肾衰竭(估计肾小球滤过率[eGFR] < 30 mL/min/1.73 m)²)．被判断为不适合参与研究的患者也被排除在外。

符合条件的患者匿名报告给九州大学医学科学研究生院(日本福冈)预防医学系的注册办公室，然后随机分配给西格列汀治疗或不治疗。根据随机化列表的顺序进行分配，该随机化列表是通过排列块法预先准备的，块大小为10，其中两个臂的分配相等。西格列汀治疗组(西格列汀组)给予西格列汀50 mg，每日1次。eGFR为30-60 mL/min/1.73 m的患者给予减少剂量(西格列汀25 mg, 1次/ d)²．治疗持续12个月，治疗目标为HbA1c水平< 7.4%。研究要求医生在前3个月内不要改变抗糖尿病药物治疗方案。另一方面，在未接受西格列汀治疗的患者(对照组)中，必要时允许增加胰岛素促分泌素(格列奈斯或磺酰脲类药物)或增加剂量。前3个月后，两组均允许增加、改变剂量或停止口服抗糖尿病药物(不包括DPP4抑制剂或GLP-1受体激动剂)。两组患者的抗高血压、降脂药物和其他伴随药物在前3个月内均不得更换。

结果

主要疗效结局是血糖参数的变化，包括空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和糖化白蛋白(GA)水平，次要疗效结局是体重、体重指数(BMI)和胰岛素相关参数(空腹胰岛素和胰岛素原)的变化。肾病(血清Cr和胱氨酸抑素C [CysC]， Cr和CysC为基础的eGFR，尿白蛋白-Cr比值[uACR])，视网膜病变(眼底镜检查结果)和周围神经病变(跟腱反射试验)的潜在改善(或抑制恶化)也被评估为疗效结果。安全性评估包括报告的低血糖事件、其他不良事件以及包括血液学和血清肝酶水平在内的实验室测量。

测量

在基线、治疗3、6和12个月时空腹采集静脉血和尿液样本，并转移到中心实验室(SRL公司，东京，日本)。在基线和每次随访时测量体重和血压。随访时通过医学访谈收集低血糖发作或不良事件。在基线、6个月和12个月随访时记录跟腱反射测试结果(分为正常、减少或消失)。在基线和12个月随访时记录眼底镜检查结果(分为正常、单纯视网膜病变、增生性前视网膜病变和增生性视网膜病变)。血液样本被离心以分离血清用于实验室测量。为了便于进行研究，12个月时疗效结果的实验室测量仅包括糖代谢参数、血清Cr和CysC以及uACR。

采用己糖激酶紫外法测定血糖水平，使用cicaliliquid GLU L (Kanto Kagaku, Tokyo, Japan)。采用RAPIDIA Auto HbA1c (Fujirebio Inc.， Tokyo, Japan)乳胶凝集比浊法测定HbA1c水平。采用Lucica GA- l (Asahi Kasei Pharma Co.， Tokyo, Japan)可见吸收光谱法测定GA水平。血清胰岛素和c肽水平通过化学发光酶免疫测定商业试剂盒(Fujirebio, Inc.)测定，胰岛素原水平通过双抗体放射免疫测定(Denis Pharma k.k.，东京，日本)测定。使用Detaminer L CRE (Asahi Kasei Pharma Co.)，采用可见吸收光谱法测定血清Cr。使用胶体金免疫法测定CysC水平(Alfresa Pharma Co.，大阪，日本)。根据年龄、性别和血清Cr或CysC水平计算eGFR。使用Autokit Micro Albumin (Fujifilm Wako Pure Chemical Co.， Tokyo, Japan)测量uACR。使用胆固醇脱氢酶UV法和使用Cholestest CHO和Pure Auto S TG- n (Sekisui Medical Co.， Tokyo, Japan)的酶法测定总胆固醇和甘油三酯(TG)水平。使用Cholestest N-HDL (Sekisui Medical Co.)直接测定高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。 Low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels were measured using the Friedewald formula. The non-HDL cholesterol level was calculated the subtracting HDL cholesterol level from the total cholesterol level. Serum aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gamma-glutamyl aminotransferase (GGT), and uric acid levels were determined by standard methods in an external laboratory. Insulin-related parameters and serum lipids were not measured at the 12-month follow-up visit. When the insulin level was > 30 μU/mL, insulin-related parameters, namely FPG and TG, were not included in the analyses because the blood samples were suspected to have been obtained in a non-fasting condition.

安全分析

从参与者的医疗记录中记录临床不良事件。治疗期间所有新报告的症状和疾病均定义为临床不良事件。实验室测量中不良反应的定义符合不良反应通用术语标准(CTCAE)第5版²⁶．然而，当基线值超出正常范围时，随访测量的不良影响标准并不总是明确的。因此，在本分析中，大于或小于基线值的值被定义为不良反应。

样本量和统计分析

基于我们之前对用西格列汀治疗T2D患者的研究²⁷，本研究的入组目标为200例患者。根据方案分析进行疗效结果分析(见下文)。安全性分析基于已接受西格列汀治疗和未接受西格列汀治疗的患者，并对其进行了安全性测量。组间比较采用Fisher精确比例检验和未配对t检验进行。对于主要感兴趣的结果测量，采用混合模型重复测量分析来评估治疗组的时间变化。以与基线值的差值作为因变量，混合模型包括治疗组、时间(随访中的三个时间点)和各组时间相互作用作为解释变量。采用非结构化协方差矩阵对重复测量之间的相关性进行建模。估计时间和组的平均值和95%置信区间(ci)。为了进一步确认，我们还进行了组间月间比较。尿白蛋白高度向右侧倾斜，在比较基线变化时将其值转换为自然对数。 Statistical significance was set at P < 0.05. All statistical analyses were performed using Stata Statistical Software Release 13 (StataCorp, College Station, TX).

病人的特点

共纳入176例患者，随机分为西格列汀组(n = 88)和对照组(n = 88)。西格列汀组男性47例(57.3%)，对照组男性45例(59.2%)(P = 0.87)。在参与者中，18人因违反方案(n = 7)、无基线测量(n = 5)和无随访测量(n = 6)而被排除在疗效分析之外。7例违反协议的患者中有2例被分配到对照组，但仍使用西格列汀治疗。因此，这两例患者仅被纳入安全性分析。最终纳入158例患者(西格列汀组82例，对照组76例)进行疗效分析，如图所示。1．两组患者的基线物理和实验室测量结果见表1．西格列汀组和对照组的平均年龄均≥70岁。两组间的实验室测量结果无显著差异。基线时的共病和药物情况见表2．西格列汀组糖尿病性视网膜病变发生率较高，抗糖尿病药物磺脲类药物使用率较低。治疗期间除西格列汀外的其他抗糖尿病药物的使用情况见补充表1．特别是西格列汀组服用吡格列酮的比例从基线时的26.0%下降到12个月时的19.4%，对照组服用磺酰脲类药物的比例从基线时的52.1%上升到12个月时的61.8%。有关胰岛素促分泌素(磺脲类和甘列内酯类)变化的详细信息见补充表2而且3.．

疗效分析

主要预后血糖参数的月特异性变化如图所示。2．与基线相比，仅西格列汀组FPG明显降低，随访每个月，两组HbA1c和GA均明显降低。在3、6和12个月时，西格列汀组和对照组达到治疗目标(HbA1c < 7.4%)的比例分别为69.5% vs. 47.2% (P = 0.006)、69.4% vs. 52.2% (P = 0.04)和64.8% vs. 53.8% (P = 0.22)。如表所示3.混合模型分析显示，西格列汀组治疗期间各项血糖参数的降低均明显大于对照组。血糖参数的月组间相互作用不显著。在混合模型分析的月间比较中，HbA1c变化在3个月(P < 0.001)和6个月(P = 0.03)时组间差异有统计学意义，但在12个月时组间差异无统计学意义(P = 0.10)。GA在3个月(P < 0.001)、6个月(P < 0.01)、12个月(P = 0.02)时组间差异有统计学意义。

表中所示的次要结果3.在治疗期间，两组患者体重和BMI的变化没有差异。西格列汀组胰岛素水平明显降低。仅西格列汀组Cr和CysC水平升高;因此，西格列汀组Cr-和cysc基eGFR的降低明显更大。与对照组相比，西格列汀组的对数uACR下降幅度更大。基线时眼底镜检查结果异常(n = 12)或跟腱反射检查结果异常(n = 19)的患者在研究期间没有表现出病情恶化，而没有这些结果的患者也没有出现任何异常。

安全分析

西格列汀组和对照组分别对84例和74例患者进行了安全性分析。1)．不良事件的类型见表4．西格列汀组和对照组分别有8例(9.5%)和5例(6.8%)患者记录了不良事件。这些比率在两组之间没有差别。治疗期间特定时间点的实验室不良反应见表5．只有西格列汀组出现血小板计数下降的病例(n = 5)，没有2级及以上的病例。西格列汀组3个月和12个月血清CysC水平升高的病例更多。

在这里，我们提出了STREAM研究的结果，这是一项新的随机对照试验，证明了西格列汀治疗中度血糖控制的老年T2D患者的有效性和安全性。西格列汀组血糖参数改善明显大于对照组。此外，本研究显示西格列汀治疗可改善老年T2D患者的蛋白尿。在安全性分析中，两组不良事件发生率无差异;然而，西格列汀治疗增加血清CysC水平，并可能诱导血小板计数降低。然而，这些实验室不良反应不被认为是严重的，因为没有病例的不良反应发展到CTCAE中定义的3级。

在本研究中，西格列汀组HbA1c水平下降0.61%。西格列汀治疗的HbA1c降低幅度与西格列汀和胰岛素联合治疗的研究中观察到的相似²⁸．此外，Ujihara等。²²对西格列汀附加在非胰岛素/GLP-1原有治疗中对老年T2D患者的疗效进行了单臂观察研究。在这项研究中，西格列汀与其他口服抗糖尿病药物联合使用3个月后，糖化血红蛋白水平下降了0.56-0.67%。因此，西格列汀附加剂被认为是降低已经接受任何药物治疗方案而不含glp -1类药物的患者HbA1c水平的一个很好的选择。据报道，在老年受试者中，GA比HbA1c更准确地反映当前的血糖状态，因为HbA1c不仅会受到血液疾病(如缺铁和慢性疾病)的影响，还会受到年龄的影响^29，30.．据我们所知，这是首个表明西格列汀治疗可有效降低老年T2D患者GA的研究，西格列汀组GA显著降低2.39%。在T2D患者中，GA也被报道反映餐后高血糖和随后的血糖波动，这两者都有助于动脉粥样硬化的发生，比HbA1c更准确³¹．我们和其他人已经报道了GA在预测T2D患者颈动脉粥样硬化存在方面的有用性^30.，32．因此，我们认为西格列汀治疗可能有助于预防老年T2D糖尿病大血管并发症。

值得注意的是，与对照组相比，西格列汀组eGFR明显降低，Cr和CysC水平明显升高。相反，西格列汀组uACR降低，提示西格列汀治疗可改善肾小球过滤。西格列汀治疗后肾功能参数的这种变化与以往的报道一致，包括我们自己的报道^27，33．事实上，之前的一项研究表明，西格列汀治疗降低了具有高基线eGFR的老年T2D患者的eGFR，但对低基线eGFR患者没有影响²²．基于glp -1的治疗对肾脏血流动力学的影响超过了血糖控制³⁴．例如，原生GLP-1输注降低了肥胖受试者Cr清除率测定的GFR³⁵．此外，长效GLP-1类似物利拉鲁肽可降低T2D患者的GFR和uACR³⁶．GLP-1对肾脏的影响部分可以通过抑制Na来解释⁺- h⁺交换剂3 (NHE3)，它与DPP4在近端刷缘组装，通过TGF激活降低近端钠重吸收和GFR³⁷．然而，其他研究还没有显示基于glp -1的治疗(包括西格列汀)对肾脏的影响^38，39．因此，需要进一步的研究来阐明包括西格列汀在内的DPP4抑制剂对肾功能的影响。

在本研究中，两组均报道了不良事件。两组均有1例出现低血糖发作，但均未出现严重低血糖或因低血糖退出。在一项比较西格列汀和安慰剂治疗的随机对照研究中，西格列汀单药治疗在206例老年T2D患者中没有引起低血糖⁴⁰．在一项针对老年T2D患者的开放标签观察性研究中，西格列汀与其他口服抗糖尿病药物(包括磺脲类药物)联合使用后，未出现低血糖²²．在本研究中，我们发现西格列汀组低血糖发生率未增加，这进一步证明西格列汀不太可能导致老年T2D患者出现严重的低血糖事件。

在实验室不良反应分析中，西格列汀组有5例患者血小板计数下降，但组间无差异。事实上，在日本进行的上市后监测中，已经报告了6例使用西格列汀治疗的患者的血小板减少症⁴¹．本研究中的5例病例没有发展到CTCAE中定义的2级或更高级别;因此，血小板计数的减少并不严重。然而，在接受西格列汀治疗的老年人中，应仔细监测血小板计数，因为血小板计数在60岁后下降⁴²．

目前的研究有几个局限性。首先，参与人数相对较少。其次，老年人往往有健康问题，如老年综合征和身体和认知功能障碍，但我们没有评估这些障碍。有必要对认知功能和日常生活活动水平进行进一步分层研究，以评估西格列汀治疗老年T2D患者的风险和益处。第三，该方案没有提及降压药、降脂药物和其他伴随药物的变化。因此，我们不能排除这些药物的变化可能会影响肾功能和葡萄糖代谢的可能性。最后，在治疗期间，参与者没有进行血糖自我测量(SMBG)或间歇性扫描连续血糖监测(isCGM)。这意味着本研究无法确定无意识低血糖和夜间低血糖的发生情况。

总之，STREAM研究显示，西格列汀治疗有效改善了老年T2D患者的血糖状况，没有任何严重的不良反应，包括自我报告的低血糖。因此，我们认为西格列汀是在当前生活方式干预和无glp -1药物的抗糖尿病药物方案下，在患有T2D的老年人中实现更好的血糖控制的理想候选药物。