摘要gydF4y2Ba
半胱氨酸双加氧酶1 (Cdo1)是牛磺酸合成的关键酶。在这里，我们发现Cdo1促进脂肪组织中的脂肪分解。脂肪特异性敲除Cdo1会损害小鼠的能量消耗、耐寒性和脂肪分解，加剧饮食诱导的肥胖(DIO)，降低编码ATGL和HSL的关键脂解基因的脂肪表达，对脂肪牛磺酸水平几乎没有影响。白色脂肪特异性过表达ATGL和HSL减弱了脂肪Cdo1缺陷在促进DIO中的作用。在机制上，Cdo1与PPARγ相互作用，促进中介复合物的核心亚基Med24招募到ATGL和HSL基因启动子，从而激活它们的表达。此外，转基因过表达Cdo1的小鼠表现出更好的耐寒性，改善DIO和更高的脂解能力。因此，我们发现了Cdo1在调节脂肪分解中的一个意想不到的重要作用。gydF4y2Ba
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用于生成图的原始RNA-seq数据gydF4y2Ba4得了gydF4y2Ba均可于GEO数据集(登入编号:gydF4y2BaGSE207548gydF4y2Ba)．用于生成主图和扩展图中显示的主要结果的数据可作为源数据。本文提供了包括未裁剪的western blots在内的原始数据。支持本研究结果的所有数据均可根据合理要求从相应作者处获得。gydF4y2Ba源数据gydF4y2Ba提供了这篇论文。gydF4y2Ba
参考文献gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
本研究得到国家自然科学基金(NSFC)资助(81730021和32070760)Q.-Q。T.、32070751、31871435转L. G.)和国家重点研发计划项目(2018YFA0800401)。T，由上海市高等学校高峰学科(四类)资助。我们感谢s.w。钱学森(复旦大学基础医学院)提供AD-Cre病毒。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
作者及隶属关系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
y y。G.和L. G.参与研究设计、构思思路、进行实验、分析数据并起草论文;B.-Y。L.、G. X.和Y. L.进行了实验;l.g.和q - q。T.设计并监督了这项研究，获得了资金，并参与了论文的撰写。gydF4y2Ba
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
作者声明没有利益竞争。gydF4y2Ba
同行评审gydF4y2Ba
同行评审信息gydF4y2Ba
自然的新陈代谢gydF4y2Ba感谢Matthew Watt和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。主要处理编辑:伊莎贝拉·萨缪尔森，与gydF4y2Ba自然的新陈代谢gydF4y2Ba团队。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba
扩展数据gydF4y2Ba
扩展数据图1 Cdo1表达谱及Cdo1生成gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba老鼠。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba:图中低温暴露前后iWAT中UCP1蛋白的相对折叠变化gydF4y2Ba1 hgydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2BabgydF4y2Ba:图中冷暴露前后BAT中UCP1蛋白的相对折叠变化。gydF4y2Ba1 hgydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2BacgydF4y2Ba: DE2-3棕色脂肪细胞成脂分化过程中不同时间点(成脂诱导后几天)Cdo1 mRNA水平(n = 6个生物重复)。gydF4y2BadgydF4y2Ba: DE2-3棕色脂肪细胞成脂分化过程中不同时间点指示蛋白表达的代表性western blot。gydF4y2BaegydF4y2Ba:中Cdo1和UCP1的相对蛋白折叠变化gydF4y2BadgydF4y2Ba(n = 3个生物重复)。从gydF4y2Baf jgydF4y2Ba， Cdo1gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba老鼠(Cdo1gydF4y2Ba液氧/ folxgydF4y2Ba/ Adiponectin-CregydF4y2Ba+gydF4y2Ba)由Cdo1杂交产生gydF4y2Ba液氧/液氧gydF4y2Ba脂联素启动子驱动的Cre转基因小鼠。Cdo1gydF4y2Ba液氧/液氧gydF4y2Ba/ Adiponectin-CregydF4y2Ba−gydF4y2Ba小鼠作为野生型对照(WT)。gydF4y2BafgydF4y2Ba: Cdo1的模式gydF4y2Ba液氧/ folxgydF4y2Ba/ Adiponectin-CregydF4y2Ba+gydF4y2Ba小鼠模型。gydF4y2BaggydF4y2Ba:对照组(Ctrl)小鼠Cdo1基因型DNA电泳图gydF4y2BaCtrl / CtrlgydF4y2Ba), Cdo1gydF4y2Ba液氧/ CtrlgydF4y2Ba, Cdo1gydF4y2Ba液氧/液氧gydF4y2Ba老鼠。gydF4y2BahgydF4y2Ba: WT和Cdo1指示组织中Cdo1的mRNA水平gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠(n = 6只小鼠)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba:在WT和Cdo1的指示组织中，Cdo1和HSP90的代表性western blotgydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba老鼠。gydF4y2BajgydF4y2Ba:相对Cdo1蛋白的折叠变化gydF4y2Ba我gydF4y2Ba(n = 4只小鼠)。统计分析采用单向方差分析加Bonferroni事后检验gydF4y2BacgydF4y2Ba而且gydF4y2BaegydF4y2Ba．未配对双尾学生的测试在gydF4y2BaA b hgydF4y2Ba而且gydF4y2BajgydF4y2Ba．所有数据均显示平均值±SD。gydF4y2Ba
图2 Cdo1 .扩展数据gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba损害瘦小鼠脂肪组织中的脂肪分解。gydF4y2Ba
小鼠按无花果处理。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．从gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba-gydF4y2BadgydF4y2Ba， 8周龄雄性Cdo1进行代谢笼实验gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba或Cdo1gydF4y2Ba液氧/液氧gydF4y2Ba老鼠(WT)。老鼠被喂食非传染性疾病。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba:二氧化碳排放量(VCO .gydF4y2Ba2gydF4y2Ba) (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和基于回归的绝对压积比分析gydF4y2Ba2gydF4y2Ba排放量与体重之比(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和Cdo1在WT (n = 5只小鼠)代谢笼中测量gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠(n = 6只小鼠)。gydF4y2Bac - dgydF4y2Ba:呼吸交换比率(gydF4y2BacgydF4y2Ba)和食物摄入量(gydF4y2BadgydF4y2BaWT (n = 5只小鼠)和Cdo1gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠(n = 6只小鼠)。gydF4y2Bae-lgydF4y2Ba:空腹18 h后，在空腹状态下进行耐寒试验，冷暴露6 h后处死小鼠进行分析。gydF4y2BaegydF4y2Ba: WT小鼠BAT和Cdo1的Western blotsgydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠(n = 3只小鼠)。HSP90-1是Cdo1、ATGL、HSL、UCP1和p-ATGL的加载控制。HSP90-2是p-HSL的加载控制。gydF4y2BafgydF4y2Ba:相对蛋白质折叠变化gydF4y2BaegydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2BaggydF4y2Ba: WT小鼠eWAT和Cdo1的Western blotsgydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠(n = 3只小鼠)。HSP90-1为ATGL和HSL的加载控制;HSP90-2是p-ATGL和p-HSL的加载控制。gydF4y2BahgydF4y2Ba:相对蛋白质折叠变化gydF4y2BaggydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba: WT小鼠BAT游离脂肪酸(FFA)水平及Cdo1gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠(n = 6只小鼠)。gydF4y2BajgydF4y2Ba: WT和Cdo1肝脏的代表性免疫印迹gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba老鼠。gydF4y2BakgydF4y2Ba:相对蛋白质折叠变化gydF4y2BajgydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2BalgydF4y2Ba: iWAT和BAT小鼠Taut mRNA水平(n = 6只)。为进行统计分析，采用未配对的双尾学生检验gydF4y2BaC d f h i kgydF4y2Ba而且gydF4y2BalgydF4y2Ba．进行双侧ANCOVA分析gydF4y2BabgydF4y2Ba．进行双向方差分析gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba．所有数据均显示平均值±SD。与WT组比较。gydF4y2Ba
图3 Cdo1 .扩展数据gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba损害hfd喂养小鼠的EE和胰岛素敏感性。gydF4y2Ba
对小鼠进行如图所示的处理。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba:图中BAT脂肪细胞直径的定量gydF4y2Ba3 egydF4y2Ba(n = 6只小鼠)。gydF4y2Bab我gydF4y2Ba， Cdo1中的代谢笼数据gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba野生型小鼠饲喂4周，n = 7只。gydF4y2BabgydF4y2Ba:耗氧率(VO .gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)的WT和Cdo1gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠，n = 7只小鼠。gydF4y2BacgydF4y2Ba:基于回归的绝对VO分析gydF4y2Ba2gydF4y2Ba对照体重，n = 7只小鼠。gydF4y2BadgydF4y2Ba: WT和Cdo1的产热gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠，n = 7只小鼠。gydF4y2BaegydF4y2Ba: n = 7只小鼠绝对产热对体重的回归分析。gydF4y2BafgydF4y2Ba:二氧化碳排放量(VCO .gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)的WT和Cdo1gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠，n = 7只小鼠。gydF4y2BaggydF4y2Ba:基于回归的绝对(VCO .)分析gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)与体重对照，n = 7只小鼠。gydF4y2BahgydF4y2Ba: WT和Cdo1的呼吸交换比(RER)gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠(n = 7只小鼠)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba:小鼠摄取量(n = 7只)。gydF4y2Baj - kgydF4y2Ba: AKT及其磷酸化形式(p-AKT, s473)的代表性western blot分析(gydF4y2BajgydF4y2Ba)和p-AKT/AKT灰度(gydF4y2BakgydF4y2Ba)在iWAT和肝WT和Cdo1gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba喂食HFD 2周的小鼠(n = 3只)。HSP90-1是p-AKT的加载对照;HSP90-2是AKT的加载控制。小鼠注射胰岛素20分钟后，处死小鼠，收集组织用于分析。统计分析采用双因素方差分析gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba而且gydF4y2BafgydF4y2Ba．进行双侧ANCOVA分析gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba而且gydF4y2BaggydF4y2Ba．未配对双尾学生的测试在gydF4y2BaA h IgydF4y2Ba而且gydF4y2BakgydF4y2Ba．所有数据均显示平均值±SD。比较WT组与Cdo1组的数据gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba组。gydF4y2Ba
图4 Cdo1 .扩展数据gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba抑制脂肪细胞的脂肪分解和褐变。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba-gydF4y2BaggydF4y2Ba，小鼠按图所示处理。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．8周龄WT和Cdo1gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠喂食高果糖饲料15周，然后在禁食18小时后处死小鼠进行分析。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba: WT和Cdo1在iWAT中指示基因的mRNA水平gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba小鼠(n = 7只小鼠)。gydF4y2BabgydF4y2Ba: iWAT的耗氧量(n = 7只小鼠)。gydF4y2BacgydF4y2Ba: BAT中的Western blots (n = 3只小鼠)。HSP90-1为Cdo1、UCP1、ATGL的加载控制;HSP90-2是HSL、p-HSL和p-ATGL的加载控制。gydF4y2BadgydF4y2Ba:相对蛋白质折叠变化gydF4y2BacgydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2BaegydF4y2Ba: BAT的耗氧量(n = 7只小鼠)。gydF4y2BafgydF4y2Ba: eWAT中的Western blots (n = 3只小鼠)。HSP90-1为ATGL和HSL的加载控制;HSP90-2是p-ATGL和p-HSL的加载控制。gydF4y2BaggydF4y2Ba:相对蛋白质折叠变化gydF4y2BafgydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2BahgydF4y2Ba-gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，从8周龄雄性Cdo1的iWAT中分离出SVFsgydF4y2Ba液氧/液氧gydF4y2Ba小鼠脂肪细胞分化为原代脂肪细胞。然后用含有Cre(用于敲除Cdo1)或LacZ(用于对照)的腺病毒处理细胞。gydF4y2BahgydF4y2Ba:用AD-Cre (Cdo1敲除)或AD-LacZ(对照)处理的原代脂肪细胞中指示基因的mRNA水平(n = 6个生物重复)。AD是腺病毒的意思。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba:原代脂肪细胞的耗氧量(n = 5个生物重复)。为进行统计分析，采用未配对的双尾学生检验gydF4y2BaA, b, d, e, g, hgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba我gydF4y2Ba．所有数据均显示平均值±SD。与WT组比较gydF4y2BaA, b, d, e, ggydF4y2Ba，与AD-LacZ组比较gydF4y2BahgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba我gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
图5 Cdo1促进脂肪细胞内的脂肪分解。gydF4y2Ba
a - bgydF4y2Ba:甘油(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)及FFA (gydF4y2BabgydF4y2Ba在基础或ISO (10 μM)刺激条件下，Cdo1敲除或不敲除的情况下，人脂肪细胞中)的释放(n = 6个生物重复)。gydF4y2Bac - dgydF4y2Ba:甘油(gydF4y2BacgydF4y2Ba)及FFA (gydF4y2BadgydF4y2Ba在基础或ISO (10 μM)刺激条件下，用AD-Cdo1、AD-Y157F或AD-LacZ腺病毒感染人脂肪细胞(对照)(n = 6个生物重复)。从gydF4y2Bae-jgydF4y2Ba: C3H10T1/2脂肪细胞实验。gydF4y2BaegydF4y2Ba:指示基因的mRNA水平(n = 6个生物重复)。gydF4y2BafgydF4y2Ba:代表性免疫印迹。HSP90-1为ATGL、HSL、Cdo1的加载控制;HSP90-2是p-ATGL和p-HSL的加载控制。gydF4y2BaggydF4y2Ba:相对蛋白质折叠变化gydF4y2BafgydF4y2Ba(n = 3个生物重复)。gydF4y2Ba设定hgydF4y2Ba:甘油(gydF4y2BahgydF4y2Ba)及FFA (gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)在基础或cl316、243 (1 μM)刺激条件下释放(n = 6个生物重复)。gydF4y2BajgydF4y2Ba: C3H10T1/2脂肪细胞的耗氧量(n = 6个生物重复)。gydF4y2BakgydF4y2Ba用AD-Cdo1或AD-LacZ感染C3H10T1/2脂肪细胞，用10 μM GW6471 (PPARα拮抗剂)处理细胞24 h后采集。分析指示基因的mRNA水平(n = 6个生物重复)。gydF4y2BalgydF4y2Ba牛磺酸处理后C3H10T1/2脂肪细胞中指示基因的mRNA水平(n = 6个生物重复)。从gydF4y2Bam-ogydF4y2Ba用AD-Cdo1或AD-LacZ感染C3H10T1/2脂肪细胞(对照)。24小时后，用siNC或两种分离的siRNA (siATGL-1, siATGL-2)转染细胞。siRNA感染24小时后，收集细胞。gydF4y2Ba米gydF4y2Ba:耗氧量(n = 6个生物重复)。gydF4y2BangydF4y2Ba:代表性免疫印迹。gydF4y2BaogydF4y2Ba:相对蛋白质折叠变化gydF4y2BangydF4y2Ba(n = 3个生物重复)。进行统计学分析时，采用单因素方差分析gydF4y2BaA, b, c, d, e, g, h, i, j, k, l, mgydF4y2Ba而且gydF4y2BaogydF4y2Ba．所有数据均显示平均值±SD。数据与对照组进行比较，或按指示进行比较。gydF4y2Ba
图6脂解是Cdo1的主要驱动因素gydF4y2Ba赤穗gydF4y2Ba介导的表型。gydF4y2Ba
雄性小鼠用Fig。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba高脂饲料喂养12周后处死小鼠进行分析。从a-d开始，在6周雄性小鼠脂肪垫中注射AAV-ATGL/HSL(用于ATGL和HSL的过表达)，或在eWAT和iWAT中注射AAV-GFP(对照)。两周后，小鼠进行高热量饮食。给药14周后，小鼠被处死进行分析。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba:采用RT-qPCR检测aav介导的ATGL在各组织中的过表达(AAV-ATGL) (n = 6只小鼠)。gydF4y2BabgydF4y2Ba: RT-qPCR检测AAV-HSL在各组织中的过表达(n = 6只小鼠)。gydF4y2BacgydF4y2Ba: Western blot检测iWAT和eWAT小鼠ATGL和HSL的磷酸化水平(n = 3只)。HSP90-1为ATGL和HSL的加载控制;HSP90-2是p-ATGL和p-HSL的加载控制。gydF4y2BadgydF4y2Ba:相对蛋白质折叠变化gydF4y2BacgydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2BaegydF4y2Ba: iWAT (n = 6只小鼠)中指示基因的mRNA水平。gydF4y2BafgydF4y2Ba: BAT (n = 6只小鼠)中指示基因的mRNA水平。gydF4y2BaggydF4y2Ba:小鼠肝甘油三酯(TAG)水平(n = 6只小鼠)。gydF4y2BahgydF4y2Ba:小鼠肝脏中脂肪生成相关基因和炎症相关基因的mRNA水平(n = 6只小鼠)。为进行统计分析，采用未配对的双尾学生检验gydF4y2BaA b dgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba超高频gydF4y2Ba．所有数据均显示至少3个生物重复的均值±SD。gydF4y2Ba
图7 Cdo1与PPARγ和Med24相互作用转激活HSL。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba: C3H10T1/2脂肪细胞中Flag-Cdo1的免疫荧光(n = 3个生物重复)。gydF4y2BabgydF4y2Ba: C3H10T1/2脂肪细胞中Flag-Cdo1或Flag-Y157F的免疫印迹。gydF4y2BacgydF4y2Ba:中相对外源Cdo1蛋白水平gydF4y2BabgydF4y2Ba(n = 3个生物重复)。gydF4y2BadgydF4y2BaHEK293T细胞中的HSL启动子(距离转录起始位点−2100至1 bp)荧光素酶报告子分析(n = 6个生物重复)。数据与Vector组进行比较，或按指示进行比较。gydF4y2BaegydF4y2Ba: Flag-Y157F和PPARγ在C3H10T1/2脂肪细胞中的免疫荧光(n = 3个生物重复)。gydF4y2BafgydF4y2Ba: C3H10T1/2脂肪细胞中标记启动子上的Flag-Cdo1富集(n = 6个生物重复)。gydF4y2BaggydF4y2Ba: PPARγ在C3H10T1/2脂肪细胞中的抑制效率(n = 6个生物重复)。gydF4y2BahgydF4y2Ba:敲低Med24对C3H10T1/2脂肪细胞中指示基因表达的影响(n = 6个生物重复)。gydF4y2Bai jgydF4y2Ba:图中相对蛋白质折叠变化。gydF4y2Ba6 kgydF4y2BaIP (gydF4y2Ba我)gydF4y2Ba输入(gydF4y2BajgydF4y2Ba) (n = 3个生物重复)。IP即免疫沉淀。gydF4y2Bak-lgydF4y2Ba:图中相对蛋白质折叠变化。gydF4y2Ba6 lgydF4y2Ba对于内源IP (gydF4y2BakgydF4y2Ba)和输入(gydF4y2BalgydF4y2Ba)在初级脂肪细胞中(n = 3个生物重复)。gydF4y2BamngydF4y2Ba:图中相对蛋白质折叠变化。gydF4y2Ba6 lgydF4y2Ba对于内源IP (gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)和输入(gydF4y2BangydF4y2Ba)在eWAT中(n = 3个生物重复)。gydF4y2BaogydF4y2Ba:图中输入的相对蛋白质折数变化gydF4y2Ba6米gydF4y2Ba(n = 3个生物重复)。gydF4y2BapgydF4y2Ba:原发性脂肪细胞中HSL启动子PPARγ或Med24的富集(n = 6个生物重复)。gydF4y2Ba问gydF4y2Ba:图中输入的相对蛋白质折数变化gydF4y2Ba6 pgydF4y2Ba(n = 3个生物重复)。gydF4y2BargydF4y2Ba: C3H10T1/2脂肪细胞中HSL启动子PPARγ或Med24的富集(n = 6个生物重复)。进行统计学分析时，采用单因素方差分析gydF4y2BaD f g h qgydF4y2Ba而且gydF4y2BargydF4y2Ba．未配对双尾学生的测试在gydF4y2BaI k m ogydF4y2Ba而且gydF4y2BapgydF4y2Ba．与siNC组比较gydF4y2BaggydF4y2Ba而且gydF4y2BahgydF4y2Ba，与AD-LacZ组比较gydF4y2Ba问gydF4y2Ba而且gydF4y2BargydF4y2Ba．所有数据均显示平均值±SD。gydF4y2Ba
图8 Cdo1 .扩展数据gydF4y2BaTGgydF4y2Ba促进适应性产热和iWAT褐变。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba:脂肪特异性Cdo1转基因(Cdo1gydF4y2BaTGgydF4y2Ba)小鼠模型。gydF4y2BabgydF4y2Ba:对照(WT)和Cdo1的mRNA水平gydF4y2BaTGgydF4y2Ba小鼠脂肪组织(n = 6只)。gydF4y2BacgydF4y2Ba:脂肪组织中3*Flag标记Cdo1的代表性western blot。gydF4y2BadgydF4y2Ba:相对3*标记Cdo1蛋白的折叠变化gydF4y2BacgydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2BaegydF4y2Ba:脂肪组织内源性和外源性Cdo1的代表性western blot。gydF4y2BafgydF4y2Ba:相对内源性和外源性Cdo1蛋白的折叠变化gydF4y2BaegydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。从gydF4y2Bag-lgydF4y2Ba8周龄WT和Cdo1gydF4y2BaTGgydF4y2Ba雄性小鼠被喂食非传染性疾病。禁食18 h后，进行耐寒试验和红外热成像，冷暴露后6 h处死小鼠进行分析。gydF4y2BaggydF4y2Ba: ncd喂养小鼠在禁食状态下暴露于低温(4°C)的直肠温度(n = 6只)。gydF4y2BahgydF4y2Ba: ncd喂养小鼠暴露于低温(4°C) 4小时(n = 3只小鼠)的代表性红外热成像。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba:来自WT和Cdo1的iWAT照片gydF4y2BaTGgydF4y2Ba小鼠冷暴露6 h后。gydF4y2BajgydF4y2Ba: WT和Cdo1的iWAT中脂解相关蛋白和UCP1的蛋白水平gydF4y2BaTGgydF4y2Ba冷暴露6 h后的小鼠(n = 3只小鼠)。HSP90-1为ATGL、HSL、UCP1的加载控制;HSP90-2是p-ATGL和p-HSL的加载控制。gydF4y2BakgydF4y2Ba:相对蛋白质折叠变化gydF4y2BajgydF4y2Ba(n = 3只小鼠)。gydF4y2BalgydF4y2Ba:对照和Cdo1中iWAT和BAT中Taut编码基因的mRNA水平gydF4y2BaTGgydF4y2Ba小鼠(n = 6只小鼠)。为进行统计分析，采用未配对的双尾学生检验gydF4y2BaB d f kgydF4y2Ba而且gydF4y2BalgydF4y2Ba．进行双向方差分析gydF4y2BaggydF4y2Ba．所有数据均显示平均值±SD。gydF4y2Ba
图9脂肪cdo1介导的脂解的图形模型。gydF4y2Ba
在脂肪组织中，冷暴露和禁食使脂肪Cdo1表达水平升高，hfd喂养小鼠脂肪Cdo1表达水平降低。在脂肪细胞中，Cdo1主要定位于细胞质，也定位于细胞核。在成熟脂肪细胞核内，Cdo1与PPARγ共定位，可促进PPARγ与中介复合物的重要组成部分Med24相互作用，进而促进Med24募集到ATGL和HSL基因启动子上，转激活ATGL和HSL的表达。脂解产物FFA可作为PPARα的配体激活PPARα。然后PPARα增加脂肪酸氧化(FAO)基因(如Cpt1b)和褐变基因(如Ucp1)的表达。在缺乏Cdo1的情况下，较少的Med24可以被招募到ATGL和HSL基因启动子上，而过表达Cdo1则促进了Med24与ATGL和HSL基因启动子的结合。Cdo1是否也能促进其他中介亚基招募到ATGL和HSL基因启动子，还需要进一步研究。通过上述方法，Cdo1促进ppar γ介导的关键脂解基因表达的转激活，促进脂肪细胞的脂解、FAO和生热编程，从而改善小鼠DIO及相关代谢障碍。需要注意的是，本文使用雄性小鼠研究操纵脂肪Cdo1表达对脂肪组织代谢稳态的影响以及DIO及相关代谢紊乱的发生。脂肪Cdo1是否对雌性小鼠的DIO和肥胖的负面后果也有保护作用，还需要进一步的研究。 The graph model was created with biorender.com.
补充信息gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
重复western blot数据的补充凝胶，图和扩展数据图的补充图像和补充表1-4gydF4y2Ba
源数据gydF4y2Ba
图1 .来源数据gydF4y2Ba
统计源数据gydF4y2Ba
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未加工的西方墨迹gydF4y2Ba
图2 .来源数据gydF4y2Ba
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图3 .源数据gydF4y2Ba
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图4 .来源数据gydF4y2Ba
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图4 .来源数据gydF4y2Ba
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图5 .来源数据gydF4y2Ba
未处理的统计源数据gydF4y2Ba
图6 .来源数据gydF4y2Ba
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图7 .来源数据gydF4y2Ba
统计源数据gydF4y2Ba
图7 .来源数据gydF4y2Ba
未加工的凝胶gydF4y2Ba
图1 .源数据扩展数据gydF4y2Ba
统计源数据gydF4y2Ba
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图2 .扩展数据gydF4y2Ba
统计源数据gydF4y2Ba
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图3 .扩展数据gydF4y2Ba
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图4 .扩展数据gydF4y2Ba
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图4 .扩展数据gydF4y2Ba
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图5 .源数据扩展数据gydF4y2Ba
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图5 .源数据扩展数据gydF4y2Ba
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图6 .源数据扩展数据gydF4y2Ba
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图7 .源数据扩展数据gydF4y2Ba
统计源数据gydF4y2Ba
图7 .源数据扩展数据gydF4y2Ba
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图8 .源数据扩展数据gydF4y2Ba
统计源数据gydF4y2Ba
图8 .源数据扩展数据gydF4y2Ba
未加工的凝胶gydF4y2Ba
权利和权限gydF4y2Ba
根据与作者或其他权利持有人签订的出版协议，《自然》杂志或其许可方对本文拥有独家权利;作者对这篇文章接受的手稿版本的自我存档仅受此类出版协议的条款和适用法律的约束。gydF4y2Ba
关于本文gydF4y2Ba
引用本文gydF4y2Ba
郭,YY。，Li, BY., Xiao, G.et al。gydF4y2BaCdo1促进ppar γ介导的雄性小鼠脂肪组织脂肪分解。gydF4y2BaNat金属底座gydF4y2Ba4gydF4y2Ba， 1352-1368(2022)。https://doi.org/10.1038/s42255-022-00644-3gydF4y2Ba
收到了gydF4y2Ba：gydF4y2Ba
接受gydF4y2Ba：gydF4y2Ba
发表gydF4y2Ba：gydF4y2Ba
发行日期gydF4y2Ba：gydF4y2Ba
DOIgydF4y2Ba：gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s42255-022-00644-3gydF4y2Ba
