摘要gydF4y2Ba
代谢重布线通常被认为是一种限制转移形成的适应性压力;然而，远处器官中可用的一些营养物质可能天生促进转移性生长。我们发现肺和肝是富含脂质的环境。此外，我们观察到转移前生态位的形成仅在肺部增加棕榈酸盐的可用性，而高脂肪饮食在两个器官中都增加了棕榈酸盐的可用性。与此一致，靶向棕榈酸酯加工抑制乳腺癌衍生的肺转移形成。机制上，乳腺癌细胞利用棕榈酸酯合成乙酰辅酶a，以肉碱棕榈酰转移酶1a依赖的方式。同时，棕榈酸盐促进赖氨酸乙酰转移酶2a的表达，将可用的乙酰辅酶a与核因子- kappab亚基p65的乙酰化联系起来。赖氨酸乙酰转移酶2a或肉毒碱棕榈酰转移酶1a的缺失减少了瘦肉和高脂肪饮食小鼠的转移形成，乳腺癌患者的肺和肝转移显示这两种蛋白的共表达。总之，富含棕榈酸的环境通过增加p65乙酰化促进转移生长，导致促转移核因子- kappab信号传导。gydF4y2Ba
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本研究生成的小鼠scRNA-seq、RNA-seq和ChIP-seq数据已存入GEO，并按登录码存档gydF4y2BaGSE196993gydF4y2Ba。来自公开的TCGA研究网络和METABRIC的原发性乳腺癌患者的人类表达数据可在TCGA (gydF4y2Bahttp://tumorsurvival.org/download.htmlgydF4y2Ba)及cBioportal (gydF4y2Bahttps://www.cbioportal.org/datasetsgydF4y2Ba)。不同器官部位乳腺癌转移的基因表达数据集从GEO下载，并按登录码下载gydF4y2BaGSE14018gydF4y2Ba。本文提供了源数据和凝胶源图像。支持本研究结果的所有其他数据均可在文章和补充信息中获得，如有合理要求，可从通讯作者处获得。gydF4y2Ba源数据gydF4y2Ba都提供了这篇论文。gydF4y2Ba
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盖革，T.等。利用细胞培养中氨基酸的稳定同位素标记作为定量蛋白质组学的尖峰标准。gydF4y2BaProtoc Nat。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba， 147-157(2011)。gydF4y2Ba
致谢gydF4y2Ba
我们感谢P. Carmeliet (VIB-KU Leuven)提供的shRNAgydF4y2BaCpt1agydF4y2BaD. Nittner (VIB组织学和成像核心)提供组织学服务，J. Lamote (VIB FACS核心)为流式细胞术实验提供建议和专业知识。我们感谢T. Killian和V. van Hoef (VIB Bioinformatics Core)对RNA-seq分析的帮助和L. Tora对ChIP-seq分析的建议。此外，我们感谢S. El Kharraz和A. Farag对本文中显示的几个H&E染色实验进行了盲法分析。我们感谢来自鲁汶多学科乳腺中心的所有医生(特别是P. Neven, A. Smeets, I. Nevelsteen和K. Punie)对upder和/或CHEMOREL队列的临床贡献。作者还感谢在UPTIDER项目背景下接受死后捐献组织的患者，以及整个多学科UPTIDER团队。数字gydF4y2Ba7小时gydF4y2Ba由BioRender.com创建。在资金方面，P.A.M.由Marie Sklodowska-Curie action个人奖学金支持，并获得了Beug基金会的资助。yl获得中国留学基金委奖学金。ac是勃林格殷格翰公司的博士研究员。g.d.， j.f.g.， T.G.和F.R.是研究基金会-佛兰德斯(FWO)博士和高级博士后。G.D.之前获得了Kom op tegen Kanker和J.F.G.的初级奖学金。x - z - l是EMBO研究员，并获得了吉利德基金会的资助。H.F.A.获得了Stiching Tegen Kanker和King Baudouin基金的资助。V.B.获得了瑞士Nelia et Amadeo Barletta基金会、12轮癌症防治中心和巴黎大学的资助。A.M.获得了瑞士Nelia et Amadeo Barletta基金会的博士学位资助。 E.N. and I.M. received Francis Crick Institute core funding from Cancer Research UK (CRUK) (FC001112), Medical Research Council (FC001112) and the Wellcome Trust (FC001112) and the European Research Council (ERC) CoG-2020-725492. X.L. is an EMBO postdoctoral fellow. O.M.-B. is supported by a 12T1217N project by FWO at the program under the Marie Sklodowska-Curie grant agreement no. 665501. G.F. is a recipient of a postdoctoral mandate of the University Hospitals Leuven (KOOR). M.M. was supported by an ERC Consolidator grant (ImmunoFit; no. 773208). S.Z. acknowledges funding from CRUK (A17196), Stand Up to Cancer campaign for CRUK (A29800) and Breast Cancer Now (2019AugPR1307). The laboratory of T.G.P.G. is supported by the Barbara and Wilfried Mohr Foundation. V.P. acknowledges funding from a Wallenberg Academy Fellowship (KAW 2016.0123), the Swedish Research Council (VR 2020-01480), the Ragnar Söderberg Foundation) and Karolinska Institutet (SciLifeLab and KI funds). Research of the laboratory of C.D. is supported by an ERC Consolidator grant (FATLAS, 101003153), by the Fondation Cancer Luxembourg (FC/2018/07), the Belgian Foundation Against Cancer (C/2020/1441, PhD grant to S.L.) and the Funds Nadine de Beauffort (PhD grants to K.V.B. and M.D.S.). The UPTIDER program is supported by a grant from the University Hospitals from Leuven (KOOR 2021), as well as a C1 grant (14/21/114) from KU Leuven. S.M.F. acknowledges funding from the ERC under Consolidator grant agreement no. 771486–MetaRegulation, FWO Projects (G0B4122N), Beug Foundation, Fonds Baillet Latour, KU Leuven FTBO/Internal Funding/CELSA, and Stichting tegen Kanker.
作者信息gydF4y2Ba
作者及单位gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
构思和设计由p.a.m.、G.D.、a.c.、M.P.和c.r.f.完成。方法开发由p.a.m.、G.D.、y.l.、a.c.、e.n.、a.m.、M.P.、j.v.e.、i.v.、d.b.、x.l.、h.f.a.、m.d.、s.l.、f.r.、t.g.、m.d.s.、y.l.、c.c.a.、v.g.、g.f.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.、j.c.。U.B.-D。，V.B., C.D., T.G.P.G. and I.M. Analysis and interpretation of data (for example, statistical analysis, biostatistics and computational analysis) was conducted by P.A.M., J.F.G., F.C.A., M.P., O.M.-B., Q.W., K.J.L., F.R., B.B., S.D., A.A., V.P. and S.-M.F. Writing, review and/or revision of the manuscript was carried out by P.A.M. and S.-M.F. Administrative, technical or material support (reporting or organizing data and constructing databases) was the responsibility of P.A.M., D.B., M.P. and J.V.E. Study supervision was carried out by S.-M.F.
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
s.m.f.已获得Bayer、Merck、Gilead、Black Belt Therapeutics和Alesta Therapeutics的资助，为Fund+提供咨询，并担任Alesta Therapeutics的顾问委员会成员。tgpg是勃林格殷格翰公司的顾问。所有其他作者声明没有竞争利益。gydF4y2Ba
同行评审gydF4y2Ba
同行评议信息gydF4y2Ba
自然癌症gydF4y2Ba感谢Andrew Hoy和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Bab施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构的管辖权要求保持中立。gydF4y2Ba
扩展数据gydF4y2Ba
扩展数据图1:高脂肪饮食可以增强几种脂肪酸，而在转移前生态位形成过程中，只有棕榈酸酯增加。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。健康BALB/c小鼠肝间质液游离脂肪酸(灰色)与总脂肪酸含量(黑色)的比值(gydF4y2BangydF4y2Ba= 7)。gydF4y2BabgydF4y2Ba。在实验过程中，高脂肪或控制饮食的小鼠体重增加。数据以mean±SEM表示(n =60只小鼠)。采用Sidak多重比较的混合效应分析。gydF4y2BacgydF4y2Ba。对照(CD)或高脂(HFD)饮食16周后BALB/c小鼠肺间液中棕榈酸酯和油酸酯的丰度(gydF4y2BangydF4y2Ba= 11只小鼠)。数据以质谱法测得的绝对浓度平均值±SEM表示。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试与韦尔奇修正。gydF4y2BadgydF4y2Ba。BALB/c小鼠在CD或HFD饮食16周后肝间质液中棕榈酸酯和油酸酯的丰度(gydF4y2BangydF4y2Ba= 8只小鼠)。数据以质谱法测得的绝对浓度平均值±SEM表示。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试与韦尔奇修正。gydF4y2BaegydF4y2Ba。实验性转移前生态位形成过程示意图。CM，控制介质;中医、肿瘤条件介质;静脉输液静脉。gydF4y2BafgydF4y2Ba。相对于CM注射，中药注射后肺人群中基因表达的变化，对于先前与转移前生态位形成相关的基因，如gydF4y2BaS100a8gydF4y2Ba，gydF4y2BaS100a9gydF4y2Ba，gydF4y2BaMmp9gydF4y2Ba88gydF4y2Ba，gydF4y2Ba89gydF4y2Ba和gydF4y2BaTlr3gydF4y2Ba和gydF4y2BaCxcl2gydF4y2Ba肺泡II型细胞gydF4y2Ba88gydF4y2Ba，gydF4y2BaTlr4gydF4y2Ba和gydF4y2BaSaa3gydF4y2Ba在肺内皮细胞和巨噬细胞gydF4y2Ba90gydF4y2Ba；gydF4y2BaSlc2a1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba的基因gydF4y2Ba,gydF4y2BaLdhagydF4y2Ba在巨噬细胞gydF4y2Ba91gydF4y2Ba肺成纤维细胞中的S100基因gydF4y2Ba92gydF4y2Ba。色阶表示TCM与CM的log2倍变化。gydF4y2BaggydF4y2Ba。健康BALB/c小鼠肺间质液相对葡萄糖浓度(gydF4y2BangydF4y2Ba= 10只小鼠)或肿瘤条件培养基(gydF4y2BangydF4y2Ba= 8只小鼠)。数据以平均值±SEM表示。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试与韦尔奇修正。gydF4y2BahgydF4y2Ba。使用肿瘤条件培养基或对照培养基诱导转移前生态位形成后，肺中存在的粒细胞群(包括中性粒细胞)。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3只小鼠)。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试与韦尔奇修正。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba。肺中棕榈酸酯和油酸酯的含量(gydF4y2BangydF4y2BaBALB/c小鼠肝(n≥7)间质液注射对照培养基(CM)或4T1肿瘤条件培养基(TCM)(3周，3次/周)。数据以平均值±SEM表示。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试与韦尔奇修正。gydF4y2BajgydF4y2Ba。健康人肝间质液中棕榈酸盐浓度的测定gydF4y2BangydF4y2Ba= 11只小鼠)或4T1荷瘤(PT) (gydF4y2BangydF4y2BaBALB/c小鼠。数据以平均值±SEM表示。gydF4y2Ba
扩展数据图2高脂肪饮食适度影响基因表达，但增加肺驻留肺泡II型细胞的比例。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。用对照培养基(CM)和肿瘤培养基(TCM)，或对照饮食(CD)和高脂饮食(HFD)预处理的肺对应的scRNA-seq数据的UMAP图。根据基于gsva的标记评分对肺泡I型(AT1)和II型(AT2)标记基因对应的基因集进行颜色编码。已识别的集群用黑色圆圈表示。每个市场集的评分范围为0-1(见方法)。gydF4y2BabgydF4y2Ba。基于scrna -seq的基因表达与细胞类型和饮食状况的对比，AT1和AT2细胞的已知标记物和脂质相关基因显示在左侧。缩放后的表达水平由色阶表示，其中gydF4y2Ba\(\眉题{CP100k} \)gydF4y2Ba表示给定类型的所有细胞在每种条件下的平均基因表达水平(以每100k读取的计数为单位)，和gydF4y2Ba\(\眉题{CP100k} \)gydF4y2Ba后者在所有细胞类型和条件培养基上的平均值。圆圈的面积表示每种基因在每种类型和每种饮食条件下的所有细胞中非零表达的细胞百分比。CD，控制饮食;HFD，高脂肪饮食。gydF4y2BacgydF4y2Ba。根据scRNA-seq数据，在暴露于对照(CD)或高脂肪(HFD)饮食的小鼠肺中存在的所有细胞中，对应于AT2细胞的细胞部分。gydF4y2Ba
扩展数据图3肺转移显示富含棕榈酰酰基链的脂质种类增加，通常在肺表面活性物质中发现。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。原位注射4T1乳腺癌细胞的BALB/c小鼠乳腺原发肿瘤和肺转移组织中磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和磷脂酰乙醇胺脂类脂肪酸组成数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 6只小鼠)。非配对非参数双尾曼-惠特尼gydF4y2BaUgydF4y2Ba测试。gydF4y2BabgydF4y2Ba。小鼠(4T1, EMT6.5)和人(MCF10A H-Ras)细胞内油酸丰富度gydF4y2BaV12gydF4y2Ba在软琼脂(3D)或附着(2D)条件下培养的乳腺癌细胞。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3和4个生物重复)。gydF4y2BacgydF4y2Ba。棕榈酸摄取量gydF4y2Ba13gydF4y2BaCgydF4y2Ba16gydF4y2Ba-棕榈酸酯在三维球体中的细胞内掺入(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5个生物重复)和2D (gydF4y2BangydF4y2Ba(6个和4个生物重复)，用bsa偶联物孵育5 d后培养乳腺癌细胞gydF4y2Ba13gydF4y2BaCgydF4y2Ba16gydF4y2Ba棕榈酸。数据以平均值±SEM表示。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试与韦尔奇修正。gydF4y2BadgydF4y2Ba。基于质量同位素体分布(MID)的脂肪酸同位素体光谱分析估算新合成脂肪酸的分数gydF4y2Ba13gydF4y2BaCgydF4y2Ba6gydF4y2Ba在额外棕榈酸盐(75μm)存在的情况下，在3D球体和2D培养的乳腺癌细胞中加入葡萄糖，持续5天。数据以平均±95%置信区间(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4个生物重复)。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试与韦尔奇修正。gydF4y2BaegydF4y2Ba。3D球体小鼠(4T1)和人(MCF7)乳腺癌细胞中棕榈酸酯和油酸酯的丰度。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4个生物重复)。采用Holm-Sidak多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2BafgydF4y2Ba。4T1球体在10%胎牛血清中培养的代表性照片，或10%胎牛血清中棕榈酸酯(75 μm)或油酸酯(116 μm)存在的代表性照片。标尺，0.5 μm。的代表gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个实验。gydF4y2BaggydF4y2Ba。2D培养4T1细胞(有或没有额外棕榈酸盐)的相对增殖归一到没有额外棕榈酸盐的情况。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 6个生物重复)。gydF4y2BahgydF4y2Ba。在添加或不添加额外棕榈酸盐(75 μm)的10%胎牛血清中培养的4T07球体的代表性照片。标尺，0.5 μm。的代表gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个实验。gydF4y2Bai jgydF4y2Ba。棕榈酸盐+油酸盐支持4T1细胞的三维球形生长(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)和硬脂酸酯(gydF4y2BajgydF4y2Ba)与对照组或棕榈酸盐补充剂相比，以平均球体面积为bb100个球体为代表。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4和5个生物重复)。采用Holm-Sidak多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2Ba
图4乳腺癌患者转移中CPT1a表达上调，且与预后不良相关。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。在没有棕榈酸盐或油酸盐的情况下生长5 d的3D球形4T1细胞中，MitoTracker的平均相对荧光(MFI)表示线粒体质量。MFI表示相对于10% FBS条件下MitoTracker的荧光水平。数据以mean±SD (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4个生物重复)。gydF4y2BacgydF4y2Ba。(b)在额外棕榈酸盐存在的情况下，在3D球形或2D单层中培养的4T1细胞中差异表达基因，或(c)在存在或不存在额外棕榈酸盐(10% FBS +棕榈酸盐或10% FBS)的3D球形4T1中差异表达基因。通过绘制错误发现率的负log10 (y轴)与基因表达的log2倍变化(x轴)来表示计算出的基因表达差异。每个点代表一个单独的基因。红色表示的基因属于GEO术语脂质代谢过程(gydF4y2Ba去:0006629gydF4y2Ba)。对排名最高(前10位)的过表达基因或高于确定截止值的基因进行注释。gydF4y2BadgydF4y2Ba。CPT1a在添加棕榈酸盐、油酸盐和硬脂酸盐后生长5 d的3D球形4T1细胞中的表达。的代表形象gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个实验。gydF4y2BaegydF4y2Ba。森林图描绘了原发性乳腺癌患者总体生存率的风险比(HR) (x轴)和相应的95%置信区间(用误差条表示)gydF4y2BaCPT1AgydF4y2Ba表达:TCGA (gydF4y2BangydF4y2Ba= 1221例)和METABRIC (gydF4y2BangydF4y2Ba= 1904例)。应用Cox比例风险模型，在两个数据集中控制年龄、肿瘤分期(ctnm分期系统)和肿瘤亚型。与图互补的面板gydF4y2Ba3我gydF4y2Ba。gydF4y2BafgydF4y2Ba。与添加棕榈酸酯(75 μm)的混乱对照组相比，CPT1a敲除后MCF7细胞的三维球体生长情况，平均球体面积为bb100个球体。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4和5个生物重复)。采用Tukey多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2BaggydF4y2Ba。使用依托莫西(50 μm)抑制CPT1a后，在额外棕榈酸酯(75 μm)存在下，4T1细胞的三维球体生长(5 d)，平均球体面积为bb100个球体。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4和8个生物重复)。采用Tukey多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2BahgydF4y2Ba。添加棕榈酸酯(75 μm)后，4T1细胞每孔三维球体数，shRNA (shgydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba)和CRISPR(基因编辑技术)gydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba)，经醋酸盐代谢挽救后(5mM)。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 6、8、6、5、4、8个生物重复)。采用Tukey多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2Ba
图5 CPT1a和KAT2a丢失后肺和肝脏代表性的H&E染色和原发肿瘤重量。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。基于H&E染色，注射4T1 (m.f)和EMT6.5 (i.v)的小鼠肺组织的代表性图片，与非靶向sg/shRNA作为对照相比，CPT1a基因抑制。箭头表示转移组织。肝图中没有箭头。比例尺，2mm。gydF4y2BabgydF4y2Ba。基因抑制CPT1A后个体乳腺肿瘤的最终原发肿瘤重量(克)(gydF4y2BangydF4y2Ba= 19和12只小鼠)和KAT2A (gydF4y2BangydF4y2Ba= 11只)或对照组(gydF4y2BangydF4y2Ba= 13和11只小鼠)(m.f.)。数据以平均值±SEM表示。采用Dunnett多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2Ba
扩展数据图6存在额外棕榈酸盐的乳腺癌球体依靠CPT1a产生乙酰辅酶a并维持棕榈酸盐诱导的三维生长。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。CPT1a敲除后4T1细胞三维基质的侵袭能力gydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba)与对照组(打乱)细胞相比。通过测量calcein green染色的癌细胞的侵袭面积来评估侵袭程度。左图为代表性图像(比例尺，500 μm)，右图为定量图。每个点代表一个不同的，随机选择的显微镜视野(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5字段)。gydF4y2BabgydF4y2Ba。4T1基因在CPT1a基因敲除后的迁移能力gydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba)与对照组(打乱)细胞相比。通过分析涂有内皮细胞的transwell中迁移的细胞总数来评估迁移。蓝色，DAPI核染色。左图为代表性图像(比例尺，500 μm)，右图为定量图。每个点代表一个不同的，随机选择的显微镜视野(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5字段)。gydF4y2BacgydF4y2Ba。人MCF10A H-Ras中乙酰辅酶a丰度的相关变化gydF4y2BaV12gydF4y2BaMCF7乳腺癌球体用慢病毒载体与shRNA进行转导gydF4y2BaCPT1AgydF4y2Ba(击倒)与存在额外棕榈酸酯的混乱对照序列相比。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4个生物重复)。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试与韦尔奇修正。gydF4y2Bad egydF4y2Ba。慢病毒载体介导小鼠4T1乳腺癌球体中乙酰辅酶a丰度的相关变化gydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba（gydF4y2BacgydF4y2Ba击倒;击倒;gydF4y2BadgydF4y2Ba在存在或不存在额外棕榈酸盐的情况下，与非靶向sh/sgRNA对照相比。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4个生物重复)。单因素方差分析采用Dunnett多重比较检验或双尾未配对学生检验gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2BafgydF4y2Ba。添加棕榈酸酯(75 μm)后，4T1细胞3D球形生长(5 d)， CPT1a基因抑制(shgydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba与非靶向shRNA对照相比，辛酸盐(130 μm)对代谢的拯救作用更大，以球体面积的平均值为bbb100个球体为代表。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4个生物重复)。采用Dunnett多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2BaggydF4y2Ba。通过CPT1A进入线粒体的棕榈酸通量示意图，以及线粒体乙酰辅酶a库通过柠檬酸盐向胞质溶胶的acly依赖出口。gydF4y2BahgydF4y2Ba。CPT1a敲除和对照4T1 3D球体在含有额外棕榈酸酯(75 μm)或醋酸盐作为代谢援救(5 mM)的培养基中培养5 d后的细胞内ATP水平。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 8和4个生物重复)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba。热图显示在含有额外棕榈酸酯(75 μm)的培养基中培养5 d的组蛋白乙酰化CPT1a和对照4T1 3D球体所获得的log2转化率。相对丰度比，轻/SILAC重，用SILAC(稳定同位素标记与氨基酸在细胞培养)内标策略获得gydF4y2Ba93gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
图7 CPT1a缺失可降低NF-κB信号通路，但不影响p65 DNA结合。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。通过基因集富集分析(GSEA)获得了CPT1a抑制后4T1球体的前10条富集通路(p<0.05)gydF4y2BaCPT1agydF4y2Ba)，在额外棕榈酸酯(75 μm)或醋酸酯存在的情况下，使用来自分子特征数据库(MSigDB)的Hallmark基因集作为代谢援救(5 mM)。归一化浓缩分数。gydF4y2BabgydF4y2Ba。与侵袭和转移有关的基因的相对表达，并且已知在4T1球体中通过NF-κB活化进行调节。折叠变化是根据CPT1a敲除和非靶向sgRNA对照的4T1 3D球体在含有额外棕榈酸酯(75 μm)或醋酸酯(5 mM)的培养基中培养5天的归一化原始计数(rna测序)计算的。数据以mean±SD (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个生物重复)。基于错误发现率(FDR)估计的多重测试校正。gydF4y2BacgydF4y2Ba。MCF10A H-Ras中与侵袭和转移相关的基因的相对表达，并通过NF-κB激活进行调节gydF4y2BaV12gydF4y2Ba球状体。计算CPT1a敲除和非靶向sgRNA控制的MCF10A H-Ras的折叠变化gydF4y2BaV12gydF4y2Ba3D球体在含有额外棕榈酸酯(75 μm)或醋酸酯(5 mM)的培养基中培养5 d，并在对照细胞中归一化为基因表达。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个生物重复)。采用Dunnett多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2BadgydF4y2Ba。上游调控分析采用Ingenuity Pathway analysis，利用CPT1A基因敲除的差异基因表达进行gydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba4T1三维球体在醋酸盐存在或不存在的情况下(代谢援救，5毫米)作为输入。将前30个上游调控因子(左列)的激活分数与CPT1A敲除与对照条件(存在额外棕榈酸盐)差异基因表达的预测值进行比较。与NF-κB通路激活相关的基因被构建。星号表示重叠部分gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用单侧费雪精确检验计算的值(****)gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001)。gydF4y2BaegydF4y2Ba。GSEA富集图比较了含sg的慢病毒载体转导的4T1三维球体的基因表达谱gydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba或sgscramble作为控件(左面板)和sggydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba4T1含或不含乙酸培养的3D球体(右图)。NES，归一化浓缩分数;P值表示富集分数(排列检验)的显著性。gydF4y2BafgydF4y2Ba。电泳迁移量转移法(EMSA)测定p65与DNA的结合总量。箭头表示含NF-κB复合物的位置。的代表gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个实验。gydF4y2Ba
扩展数据图8全局组蛋白乙酰化和染色质可及性在CPT1a和/或KAT2a缺失时并不一致地改变。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。在没有或存在额外棕榈酸盐、油酸盐和硬脂酸盐的情况下，生长5 d的3D球形4T1细胞中KAT2a的表达。的代表形象gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个实验。gydF4y2BabgydF4y2Ba。4T1细胞在仅含10%胎牛血清，或添加棕榈酸酯(75 mM)、油酸酯(116 μm)或醋酸酯(5 mM)的培养基中3D生长5 d，细胞内乙酰辅酶a水平。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4个生物重复)。gydF4y2BacgydF4y2Ba。非靶向RNA对照、CPT1a和KAT2a敲除4T1 3D球体中h3k9ac靶向基因位点在含有额外棕榈酸盐(75 μm)的培养基中培养5 d的信号强度热图(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个生物重复)。gydF4y2BadgydF4y2Ba。棕榈酸盐存在下培养的4T1 3D球体中H3K9乙酰化与有或不含乙酸的CPT1a抑制的相关性图(5 d)。gydF4y2BaegydF4y2Ba。在棕榈酸盐存在下培养5 d的4T1 3D球体中，CPT1a缺失时NF-κB信号通路中得分最高的下调基因的热图和分层聚类，与相同基因在醋酸盐修复时的表达状态一起表示，对照转染样品中使用KAT2a缺失非靶向sgRNA (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个生物重复)。gydF4y2BafgydF4y2Ba。任何一种基因抑制4T1细胞增殖gydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba或gydF4y2BaKat2agydF4y2Ba在用诱导细胞测量的二维培养中。生长速率±SEM的平均值为(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6个生物重复)。采用Dunnett多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2BaggydF4y2Ba。使用抑制剂CPTH2 (2 μm)抑制KAT2a或使用依托莫西(50 μm)抑制CPT1A，在添加或不添加额外棕榈酸盐的培养基中培养5天，4T1细胞中出现3D球体。尺寸量化用bbbb100个球的平均球面积表示。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个生物重复)。采用Tukey多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2BahgydF4y2Ba。添加棕榈酸酯(75 μm)后，4T1细胞每孔三维球体数，通过CRISPR (sg . g .)进行CPT1a或KAT2a基因抑制gydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba和sggydF4y2BaKat2agydF4y2Ba)，而非靶向sgscramble作为对照，并通过醋酸盐(5mM)进行代谢拯救。数据以均数±SEM (gydF4y2BangydF4y2Ba= 4和5个生物重复)。采用Tukey多重比较检验的单因素方差分析。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba。三维球体生长对CPTH2抑制剂加或不加棕榈酸盐对KAT2a药理学抑制的剂量反应。gydF4y2Ba左面板gydF4y2Ba代表图片。gydF4y2Ba右面板gydF4y2Ba，球体尺寸量化用bbb100个球体的平均球体面积(gydF4y2BangydF4y2Ba= 4个生物重复)。采用Tukey多重比较检验的双向方差分析。gydF4y2BajgydF4y2Ba。静脉注射4T1 Kat2a基因敲除剂14 d后小鼠肺转移灶总面积和转移灶数量gydF4y2BaKat2agydF4y2Ba，gydF4y2BangydF4y2Ba= 8只小鼠)或非靶向sgscramble对照细胞(gydF4y2BangydF4y2Ba= 10只小鼠)进行H&E染色分析。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试与韦尔奇修正。gydF4y2Ba
图9基因修饰乳腺癌细胞的蛋白和RNA表达。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。相关基因表达分析gydF4y2BaCPT1AgydF4y2BaMCF10A H-Ras基因gydF4y2BaV12gydF4y2Ba和MCF7)，小鼠(4T1, EO771-MCB3和EMT6.5)乳腺癌细胞感染对照shRNA或两种不同的shRNAgydF4y2BaCPT1AgydF4y2Ba,或gydF4y2BaCpt1agydF4y2Bashrna归一化到对照条件。数据以mean±SD (gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个生物重复)。未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba测试。gydF4y2BabgydF4y2Ba。小鼠4T1癌细胞感染非靶向sgRNA作为对照或两种不同sgRNA的蛋白表达gydF4y2BaCpt1agydF4y2Ba和gydF4y2BaKat2agydF4y2BagRNAs。的代表gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个实验。gydF4y2Ba
图10 MALDI-MSI分子成像检测转移瘤中脂质的MS/MS验证。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。使用timsTOF fleX在正离子模式下从肺组织内转移区检测到的m/z 760.5842离子的MS/MS谱。支持PC O-18:1_16:0赋值的离子标注了相应的质量精度。gydF4y2BabgydF4y2Ba。使用timsTOF fleX在正离子模式下从肺组织内转移区检测到的m/z 760.5842离子的MS/MS谱。支持PC 20:1_16:0赋值的离子标注了相应的质量精度。gydF4y2BacgydF4y2Ba。使用timsTOF fleX在正离子模式下从肺组织内转移区检测到的m/z 760.5842离子的MS/MS谱。支持PC18:1_16:0赋值的离子标注了相应的质量精度。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
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附图1gydF4y2Ba
补充表1-5gydF4y2Ba
补充表1捐献健康肺组织的人类参与者的临床数据，协议S57123 (UZ Leuven)。补充表2。UPTIDER项目患者的临床数据。补充表3CHEMOREL研究中原发性转移和非转移患者的临床资料比较。补充表4。TCGA和METABRIC数据集的临床信息和单/多变量分析。补充表5。引物用于qPCR分析mRNA水平。gydF4y2Ba
源数据gydF4y2Ba
图1 .数据来源gydF4y2Ba
图1统计源数据gydF4y2Ba
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图6 .数据来源gydF4y2Ba
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图7 .数据来源gydF4y2Ba
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图3 .源数据gydF4y2Ba
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图5 .源数据gydF4y2Ba
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图6 .源数据gydF4y2Ba
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未经处理的蛋白印迹。gydF4y2Ba
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权利和权限gydF4y2Ba
b施普林格《自然》杂志或其许可方(如社会或其他合作伙伴)根据与作者或其他权利持有人签订的出版协议，拥有本文的专有权;作者自行存档的接受的手稿版本的这篇文章是完全由这样的出版协议和适用法律的条款管辖。gydF4y2Ba
关于本文gydF4y2Ba
引用本文gydF4y2Ba
刘勇，刘永强，刘永强，刘永强。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba富含棕榈酸的转移生态位通过p65乙酰化导致促转移性NF-κB信号传导促进转移生长。gydF4y2BaNat癌症gydF4y2Ba4gydF4y2Ba， 344-364(2023)。https://doi.org/10.1038/s43018-023-00513-2gydF4y2Ba
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发行日期gydF4y2Ba：gydF4y2Ba
DOIgydF4y2Ba：gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s43018-023-00513-2gydF4y2Ba
这篇文章是由gydF4y2Ba
转移前生态位的营养启动gydF4y2Ba
癌症gydF4y2Ba(2023)gydF4y2Ba
