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蛋白质限制饮食促进许多物种的健康和长寿。虽然蛋白质限制饮食中介导长寿有益影响的确切成分尚未确定，但我们最近表明，蛋白质限制的许多代谢影响可归因于支链氨基酸(BCAAs)亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的膳食水平降低。在这里，我们证明了限制饮食BCAAs可以增加两种不同的早衰小鼠模型的存活率，在中年开始时，延缓衰弱并促进野生型C57BL/6J小鼠的代谢健康，并导致雄性(而不是雌性)野生型小鼠终身喂养时寿命增加30%，衰弱程度降低。我们的研究结果表明，限制饮食中的BCAAs可以增加小鼠的健康跨度和寿命，并表明减少饮食中的BCAAs可能具有作为促进健康老龄化的可转化干预措施的潜力。gydF4y2Ba
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在中年后期开始的生酮饮食改善了雄性小鼠的空间记忆指标gydF4y2Ba
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肠细胞的性别特征调节自噬以决定肠道健康、寿命和对雷帕霉素的反应gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
我们感谢Lamming实验室所有成员的宝贵见解和意见，以及C. Alexander和J. Baur对手稿的批判性阅读。我们感谢T. Herfel (Envigo)协助制定aa定义的饮食。我们感谢C. López-Otin和B. Kennedy提供gydF4y2BaLmnagydF4y2BaG609gydF4y2Ba以及Y. Hsu和M. O 'Leary对突变小鼠的初始基因分型的帮助gydF4y2BaLmnagydF4y2BaG609gydF4y2Ba老鼠。我们感谢C. Green协助分析rna测序数据并生成图中的面板。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba和扩展数据图。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba．对于未被引用的论文，我们深表歉意。这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH)的部分资助(AG041765, AG050135, AG051974, AG056771和AG062328给D.W.L.)，格伦基金会衰老生物学机制研究奖(给D.W.L.)，以及威斯康星大学麦迪逊医学院和公共卫生和医学部(给D.W.L)的资助。这项工作得到了早衰症研究基金会(给D.W.L)的资助。这项研究是在D.W.L.是美国衰老研究联合会的AFAR研究基金获得者时进行的。N.E.R.得到了华盛顿大学老龄化研究所(NIA T32 AG000213)的培训拨款的部分支持。H.H.P.得到了NIA F31博士预科奖学金(NIA F31 AG066311)的部分支持。《促进健康相关研究多样性研究补编》(R01 AG056771-01A1S1)部分支持了V.F.。D.Y.的部分资助来自美国心脏协会(17PRE33410983)。华盛顿大学卡彭癌症中心(UWCCC)实验病理实验室由美国国立卫生研究院国家癌症研究所提供的P30 CA014520支持。 The Lamming laboratory is supported in part by the U.S. Department of Veterans Affairs (I01-BX004031), and this work was supported using facilities and resources from the William S. Middleton Memorial Veterans Hospital. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of the NIH. This work does not represent the views of the Department of Veterans Affairs or the United States Government.
作者信息gydF4y2Ba
作者及隶属关系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
实验在Lamming和Hacker实验室进行。N.E.R, T.H.和d.w.l构思并设计了实验。所有作者都参与了实验。N.E.R, T.H.和d.w.l分析了数据并准备了手稿。gydF4y2Ba
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
D.W.L.获得了Aeovian Pharmaceuticals的资助，并且是该公司的科学顾问委员会成员，该公司寻求开发用于治疗各种疾病的新型选择性mTOR抑制剂。威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)已经申请了一项使用bcaa限制饮食来促进代谢健康的专利，N.E.R.和D.W.L.是这项专利的发明者。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
同行评审信息gydF4y2Ba自然老化gydF4y2Ba感谢Matt Kaeberlein和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba
扩展数据gydF4y2Ba
图1低BCAA饮食促进老年野生型小鼠的代谢健康。gydF4y2Ba
ggydF4y2Ba，女性及gydF4y2Bah ngydF4y2Ba，男C57BL/6 J。Nia小鼠在16个月大时开始被喂食指示的饮食。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，追踪一组雌性小鼠的瘦体重(n随月变化;两组最大N = 10只生物独立的动物;* p < 0.05 (p值按月龄划分:19个月= 0.0091,21.5个月<0.0001,24.5个月= 0.0004)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，一段时间内的食物消耗量以总千卡/天计算(两组最大N = 3个独立笼子)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，在20月龄时使用代谢室评估能量消耗(热量)(N;对照组= 20只，低BCAA = 17只生物独立动物)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，呼吸交换比和gydF4y2BaegydF4y2Ba，在20和25月龄时使用代谢室评估行走运动(最大N;对照组= 20只，低BCAA = 17只生物独立动物;* p < 0.05 (p值为gydF4y2BadgydF4y2Ba按月龄:20 mo.亮=0.0056，暗=0.0105,25 mo.暗=0.0012)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，图中葡萄糖耐量试验对应的曲线下面积(Area under the curve, AUC)gydF4y2Ba2 ggydF4y2Ba以及在19和24月龄时进行重复试验(两组最大N = 20只生物独立的动物;* p < 0.05， # p < 0.1 (p值按月龄分:17月龄= 0.0034,19月龄= 0.0714,24月龄= 0.0016)。gydF4y2BaggydF4y2Ba，饲粮饲喂4周后胰岛素耐量试验及曲线下相应面积(N;对照组= 20只，低BCAA = 15只生物独立动物)。gydF4y2BahgydF4y2Ba，追踪一组雄性小鼠的瘦质量(n每月变化;两组最大N = 20只生物独立的动物，* p = 0.0066)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，一段时间内的食物消耗量以总千卡/天计算(两组最大N = 3个独立笼子)。gydF4y2BajgydF4y2Ba，在25月龄时使用代谢室评估能量消耗(热量)(两组N = 13只生物独立的动物)。gydF4y2BakgydF4y2Ba、呼吸交换比率及(gydF4y2BalgydF4y2Ba)在20和25月龄时(两组最大N = 14只生物独立的动物)使用代谢室评估行走运动。gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，图中葡萄糖耐量试验对应的AUC。gydF4y2Ba2米gydF4y2Ba以及在19和24月龄时进行重复试验(两组最大N = 20只生物独立的动物;* p < 0.05(按月龄分组的p值:17月龄= 0.0006,19月龄=0.0240,24月龄= 0.0026)。gydF4y2BangydF4y2Ba，饲粮饲喂4周后胰岛素耐量试验及曲线下相应面积(N;对照组= 10只，低BCAA = 9只生物独立动物;* p = 0.0192)。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba-gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba-gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BahgydF4y2Ba-gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2BakgydF4y2Ba-gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，饮食、年龄和相互作用的总体影响的统计数据表示来自混合效应模型(限制性极大似然性[REML])或双向重复测量方差分析的p值，通过双侧Sidak后验进行多重比较。gydF4y2Bac jgydF4y2Ba，能量消耗数据采用能量消耗与体重的线性回归(ANCOVA)进行分析。gydF4y2Bag ngydF4y2Ba， AUC比较采用双侧t检验，* p < 0.05。数据以平均值±SEM表示。gydF4y2Ba
图2终生低BCAA饮食对雌性小鼠健康寿命的影响。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，示意图显示了从喂食对照或低BCAA饮食的雄性和雌性小鼠中测量的时间轴，与图相关。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba和扩展数据图。gydF4y2Ba2 gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．gydF4y2Bab ngydF4y2Ba，野生型雌性小鼠在断奶时分别饲喂对照或低BCAA饮食。gydF4y2BabgydF4y2Ba-gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba，瘦质量和gydF4y2BacgydF4y2Ba，跟踪小鼠亚群的脂肪量(n随月变化，最大n;对照组= 15只，低BCAA = 12只生物独立动物)。gydF4y2BabgydF4y2Ba， * p < 0.05(按月龄分组的p值:2.75 mo. = 0.0004。5个月< 0.0001,8.5个月= 0.0003,15个月= 0.0341)。gydF4y2BacgydF4y2Ba， * p < 0.05， # p < 0.1 (p-值按月龄分:2月龄= 0.0102,8.5月龄= 0.0695,15月龄= 0.0652)。gydF4y2Bad egydF4y2Ba，按每克体重计算食物消耗量gydF4y2BadgydF4y2Ba，由动物gydF4y2BaegydF4y2Ba(N;对照组= 4只，低BCAA = 7只生物独立动物)。gydF4y2Baf-hgydF4y2Ba、呼吸交换比率(gydF4y2BafgydF4y2Ba)、流动运动(gydF4y2BaggydF4y2Ba)，以及能量消耗(热量)(gydF4y2BahgydF4y2Ba)在5月龄时使用代谢室进行评估(N;对照组= 6只，低BCAA = 7只生物独立动物)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba， 2月龄糖耐量试验(N;对照组= 18只，低BCAA = 16只生物独立的动物;* p < 0.05 (p-值按时间:0 m = 0.0005, 15 m = 0.0120, 60 m = 0.0267)，以及相应的曲线下面积(AUC)，同样来自3.5月龄和12月龄时进行的试验(最大N;对照组= 24只，低BCAA = 18只生物独立动物;* p = 0.0063)。gydF4y2BajgydF4y2Ba， 2.5月龄胰岛素耐量试验(N;对照组= 13，低BCAA = 12只生物独立动物)，以及曲线下的相应面积，同样来自4个月龄的测试(N;对照组= 3，低BCAA = 4只生物独立动物)。gydF4y2BakgydF4y2Ba，旋转性能(n随月变化，最大n;对照组= 12只，低BCAA = 8只生物独立动物)和gydF4y2BalgydF4y2Ba握力(n随月变化，最大n;对照组= 15，低BCAA = 12只生物独立动物)进行纵向评估。gydF4y2BamngydF4y2Ba，水平gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，胰岛素和gydF4y2BangydF4y2BaELISA法检测血清成纤维细胞生长因子21 (FGF21)(16月龄;每组N = 4只生物独立的动物)。gydF4y2BabgydF4y2Ba-gydF4y2BangydF4y2Ba，饮食、年龄和相互作用的总体影响的统计数据表示来自混合效应模型(限制性极大似然[REML])、双向重复测量方差分析或双尾未配对t检验的p值gydF4y2Ba米gydF4y2Ba-gydF4y2BangydF4y2Ba；通过双向Sidak后测进行多重比较。数据以平均值±SEM表示。gydF4y2Ba
图3终生低BCAA饮食对雄性小鼠健康寿命的影响gydF4y2Ba
a -gydF4y2Ba，野生型雄性小鼠在断奶时分别饲喂对照或低BCAA饮食。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba-gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2Ba一个,gydF4y2Ba瘦质量和gydF4y2BabgydF4y2Ba，跟踪小鼠亚群的脂肪量(n随月变化，最大n;对照组= 11只，低BCAA = 8只生物独立动物;* p < 0.05 (p值为gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba按月龄分:2月龄= 0.0028,2.75月龄= 0.0194,5月龄= 0.0011,8.5月龄= 0.0246;为gydF4y2BabgydF4y2Ba* p = 0.0095)。gydF4y2BacgydF4y2Ba-gydF4y2BadgydF4y2Ba，食物消费量(N;对照组= 4，低BCAA = 6只生物独立动物)gydF4y2Bac,gydF4y2Ba每克体重和gydF4y2BadgydF4y2Ba动物。gydF4y2BaegydF4y2Ba，呼吸交换比，gydF4y2BafgydF4y2Ba，动态运动，以及gydF4y2BaggydF4y2Ba，在5个月龄时使用代谢室评估能量消耗(热量)(gydF4y2BaegydF4y2Ba-gydF4y2BaggydF4y2Ba；两组N = 6只生物独立的动物)。gydF4y2BahgydF4y2Ba， 2月龄糖耐量试验(N;对照组= 14只，低BCAA = 8只生物独立动物)，以及相应的曲线下面积(AUC)，也来自3.5月龄和12月龄时进行的试验(最大N;对照组= 23只，低BCAA = 12只生物独立动物;* p < 0.05(按月龄分组的p值:3.5月龄= 0.0379,12月龄= 0.0054)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba， 2.5月龄胰岛素耐量试验(N;对照组= 15只，低BCAA = 13只生物独立的动物)，以及曲线下的相应面积，同样来自4个月龄的测试(最大N;对照组= 15只，低BCAA = 13只生物独立动物)。gydF4y2BajgydF4y2Ba，旋转性能(n随月变化，最大n;对照组= 15只，低BCAA = 12只生物独立动物)和gydF4y2BakgydF4y2Ba，握力(n随月变化，最大n;对照组= 12只，低BCAA组= 8只生物独立动物)进行纵向评估。水平的gydF4y2BalgydF4y2Ba，胰岛素和gydF4y2Ba米gydF4y2BaELISA法检测血清成纤维细胞生长因子21 (FGF21)(16月龄;N;对照组= 5只，低BCAA =每组4只生物独立动物)。gydF4y2Baa -gydF4y2Ba，饮食、年龄和相互作用的总体影响的统计数据表示来自混合效应模型(限制性极大似然[REML])、双向重复测量方差分析或双尾未配对t检验的p值gydF4y2BalgydF4y2Ba-gydF4y2Ba米gydF4y2Ba；通过双面Sidak后测进行多重比较。数据以平均值±SEM表示。gydF4y2Ba
图4骨骼肌的转录谱图。gydF4y2Ba
对从断奶到16月龄期间食用对照或低BCAA饮食的雄性和雌性小鼠的骨骼肌mRNA进行转录谱分析(各组N = 6只生物独立的动物;补充表gydF4y2Ba13gydF4y2Ba和14gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，工作流程从原始RNA测序读取到数据分析和数据表示。gydF4y2BacgydF4y2Ba，主成分分析gydF4y2BabgydF4y2Ba控制和gydF4y2BacgydF4y2Ba，低BCAA喂养组。gydF4y2BadgydF4y2Ba，小鼠差异表达基因的热图，来自补充表中确定的重要KEGG过代表分析(ORA)途径gydF4y2Ba13 bgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba14 bgydF4y2Ba．使用经验贝叶斯调节线性模型识别deg。*双面的gydF4y2BaPgydF4y2Ba使用Benjamini-Hochberg程序调整的值ORA在deg上执行(由调整后的gydF4y2BaPgydF4y2Ba女性为0.3，男性为0.2)，采用单侧超几何检验，P值采用Benjamini-Hochberg程序进行调整。gydF4y2Ba
图5低BCAA饮食会降低男性肌肉中的mTORC1活性，但不会降低女性肌肉中的mTORC1活性。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba-gydF4y2BabgydF4y2Ba通过Western blotting和定量雄性和雌性小鼠的肌肉组织裂解液测定mTORC1活性。幼(12个月大的雌性;男性15个月)及年龄(女性22个月;25个月大的雄性)小鼠分别从6.5个月大的年幼小鼠和16个月大的老年小鼠开始喂食对照或低BCAA饮食，然后在一夜禁食后再喂食4小时后牺牲。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，男性和gydF4y2BabgydF4y2Ba，女性肌肉。通过ImageJ进行量化(各组N = 3只生物独立的动物)。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba-gydF4y2BabgydF4y2Ba， * p < 0.05 (p值为gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba）;pS6/S6, Young CTL vs. Young LBC = 0.0025;年轻CTL对年老CTL = 0.0327;pS6K1/S6K1，老年CTL vs.老年LBC = 0.0254)。饮食、年龄和相互作用的总体影响的统计数据表示双向重复测量方差分析的p值，通过双侧Sidak后验进行多重比较。这里显示的裁剪后的西方印迹的完整扫描作为源数据文件提供。CTL =对照组，LBC =低BCAA。数据以平均值±SEM表示。gydF4y2Ba
图6低BCAA饮食降低雄性小鼠肝脏中的mTORC1信号。gydF4y2Ba
a - bgydF4y2Ba， mTORC1活性通过Western blotting和雌雄小鼠肝组织裂解物定量测定。幼(12个月大的雌性;男性15个月)及年龄(女性22个月;25个月大的雄性)小鼠分别从6.5个月大的年幼小鼠和16个月大的老年小鼠开始喂食对照或低BCAA饮食，然后在一夜禁食后再喂食4小时后牺牲。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，男性和gydF4y2BabgydF4y2Ba，女性肝脏。通过ImageJ进行量化(各组N = 3只生物独立的动物)。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba， * p < 0.05 (pS6/S6, Young CTL vs. Young LBC = 0.0028, Young CTL vs. Aged CTL = 0.021;pS6K1/S6K1, Young CTL vs Young LBC = 0.0086, Young LBC vs old LBC = 0.0309;pULK1/ULK1，老年CTL vs老年LBC = 0.0432，年轻LBC vs老年LBC = 0.003)。gydF4y2BabgydF4y2Ba， * p = 0.0047， # = 0.056。饮食、年龄和相互作用的总体影响的统计数据表示双向重复测量方差分析的p值，通过双侧Sidak后验进行多重比较。这里显示的裁剪后的西方印迹的完整扫描作为源数据文件提供。CTL =对照组，LBC =低BCAA。数据以平均值±SEM表示。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
源数据gydF4y2Ba
图5 .来源数据gydF4y2Ba
肌肉的全扫描。gydF4y2Ba
图6 .来源数据gydF4y2Ba
肝脏western blot全扫描。gydF4y2Ba
权利和权限gydF4y2Ba
关于本文gydF4y2Ba
引用本文gydF4y2Ba
理查德森，n.e.，科农，e.n.，舒斯特尔，H.S.gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba终身限制饮食支链氨基酸对小鼠的脆弱性和寿命具有性别特异性的好处。gydF4y2BaNat老化gydF4y2Ba1gydF4y2Ba， 73-86(2021)。https://doi.org/10.1038/s43587-020-00006-2gydF4y2Ba
收到了gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
接受gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
发表gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
发行日期gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
DOIgydF4y2Ba:gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s43587-020-00006-2gydF4y2Ba
这篇文章被引用gydF4y2Ba
支链氨基酸在心血管疾病中的作用gydF4y2Ba
心脏病学自然评论gydF4y2Ba(2023)gydF4y2Ba
在中年后期开始的生酮饮食改善了雄性小鼠的空间记忆指标gydF4y2Ba
GeroSciencegydF4y2Ba(2023)gydF4y2Ba
肠道菌群在健康和心血管疾病中的作用gydF4y2Ba
分子生物医学gydF4y2Ba(2022)gydF4y2Ba
荟萃分析将膳食支链氨基酸与啮齿动物代谢健康联系起来gydF4y2Ba
BMC生物学gydF4y2Ba(2022)gydF4y2Ba
饮食限制促进健康和长寿的分子机制gydF4y2Ba
《自然分子细胞生物学gydF4y2Ba(2022)gydF4y2Ba
