神经退行性疾病

在这篇综述中，我们总结了淀粉样蛋白级联以及主要临床试验的结果，这些试验试图以淀粉样蛋白级联为靶点进行治疗干预。本书强调了基本不变的理论与可能缓和理论的概念证明之间的区别。

越来越多的证据表明，体育锻炼对预防或延缓神经退行性变有有益的作用。然而，它们有益作用的机制令人困惑，因为它涉及到大脑和肌肉之间的联系。这篇综述总结了这些发现，并讨论了有氧运动和阻力运动的区别和共同影响。

本文从蛋白病α-syn种子的角度探讨了神经退行性疾病中α-突触核蛋白(α-syn)病理的模板传播。本文重点介绍了有关病理性α-syn聚集体的结构和细胞生物学的最新发现。

神经退行性疾病以多因素的方式进化，但一致的范式正在出现。Tau和TDP-43蛋白病都与多个上游影响有关，并且都与许多有害的下游端点有关。基因变异可以是疾病特异性的，或者对错误折叠病理本身产生影响，而不是上游原因。

微管相关蛋白tau的脑包体是一系列神经退行性疾病的突出病理特征。MAPT编码tau蛋白的基因突变可以直接导致神经退行性变。在此，作者回顾什么是已知的MAPT突变功能障碍，重点是tau蛋白的朊病毒样特性。

利用广泛的α-突触核蛋白抗体面板，针对广泛的表位，作者提供的证据表明，多系统萎缩α-突触核蛋白包涵体显示不同于路易体疾病的明显错误折叠菌株样特征。研究结果还表明，在多系统萎缩中，α-突触核蛋白朊病毒样菌株可能是固有的可变的。

作者确定并比较了原发性年龄相关牛头病(PART)患者与阿尔茨海默病神经病理改变(ADNP)患者的主要诊断和辅助诊断。临床医生在PART患者中诊断AD的频率较低，认识到PART和ADNP在临床表现上的区别。

在这项研究中，作者表明RIP1/RIP3/ mlkl介导的坏死在帕金森病小鼠模型中被激活。通过Nec-1药物干预阻断坏死或删除RIP3/MLKL基因可增加小鼠多巴胺水平和多巴胺能神经元数量。此外，坏死增强了促炎基因的表达，这可能引发了神经炎症，进而加剧了多巴胺能神经元坏死。

作者开发了神经系统特异性Nrbf2并发现它们表现出严重的学习和记忆缺陷。RNAseq分析已经确定了与蛋白质折叠和质量控制相关的基因表达的改变。其中一些关键蛋白质的异常聚集在海马体中很明显。

作者报道，在包涵体肌炎患者退化骨骼肌中，致病性TDP-43增加，并与线粒体密切相关，而线粒体氧化磷酸化复合物I和III的关键亚单位减少，这意味着线粒体和相关TDP-43在疾病发病中的潜在作用。

与肌萎缩性侧索硬化症和肌肉肌病相关的RNA结合蛋白具有与酵母朊病毒结构域相似的序列元件。用核基质蛋白matrin 3 (matriin 3)、交互反应DNA结合蛋白tardbp43 (TDP43)或RNA结合蛋白FUS与黄色荧光蛋白或mCherry的融合蛋白检测小鼠C2C12成肌细胞的相分离和蛋白相互作用。作者表明，在matri3中的n端序列可以介导相分离成核内液滴状结构，从而招募缺乏RNA结合元件的TDP43变体。

在这篇论文中，作者概述了已知的轻度创伤性脑损伤(mTBI)的神经病理学。他们在两例死后病例中使用免疫组织化学和基因表达谱技术，以提出DNA损伤的标记物作为mTBI后病理和症状的驱动因素。

在这项研究中，作者表明机器学习是阿尔茨海默病和其他tau病复杂病理评估的有用工具。使用深度学习分类器，我们现在有可能将细胞和区域特异性注释与临床、遗传和分子数据整合起来，为临床病理相关性提供无偏倚的数据，这将增强我们对神经退行性疾病的认识。

异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变可以通过气相色谱质谱(GC/MS)识别。2-羟基戊二酸(2-HG)在胶质瘤中累积的敏感性和特异性为100%，2-HG/谷氨酸比值也可作为可靠指标。改进后的小柱气相色谱-质谱联用法可缩短诊断时间至40 min。

在一系列亨廷顿舞蹈病(HD)的大脑中，作者在所有病例中都发现了磷-tau聚集。与最近的观察结果表明tau蛋白在HD发病机制中的新作用相反，我们病例中的tau蛋白病理可分为已知的诊断实体，很可能代表非特异性年龄或创伤相关的变化。

本研究显示，临床阶段感染痒病的转基因小鼠中枢神经系统中自噬相关RNA转录物呈负调控，p62和LC3-B蛋白分别上调和下调。这些发现可能反映了在朊病毒感染的症状晚期自噬途径受损。

蛋白质错误折叠循环扩增(PMCA)是一种能够检测微量疾病相关朊病毒蛋白(PrP)的技术^D)，但除了变异克雅氏病(变异CJD)外，对人类朊病毒的研究结果有限。研究表明，使用去糖基化PrP底物可显著增加PrP^DPMCA对所有测试的CJD亚型的扩增效率。增强的PMCA效率可能允许开发基于体液或易于获取的外周组织的针对不同CJD亚型的敏感、非侵入性诊断测试。