免疫系统为癌症治疗提供线索

为了开发个性化的癌症治疗方法，研究人员越来越多地检查个体对癌症的免疫反应，以找到量身定制的治疗方法。

这种转变是随着旨在释放免疫系统对癌细胞的治疗方法的出现而出现的。5项研究发表在11月27日的自然^{1，2，3.，4，5}转向免疫系统，研究哪些患者可能对抑制PD-1蛋白质活性的抗癌药物有反应，以及肿瘤是如何引发免疫反应的。这种方法与早期针对肿瘤本身的个性化治疗方法形成了鲜明对比。

“我们正在研究一种非常不同的生物标志物范式，”伦敦玛丽女王大学(Queen Mary University of London)的肿瘤学家、其中一篇论文的主要作者托马斯·波尔斯(Thomas Powles)说¹．“我们关注的不是肿瘤细胞，而是肿瘤周围的免疫细胞。”

当与信号蛋白PD-L1结合时，一些T细胞上的PD-1受体使它们进入冬眠状态。这种机制通常可以防止自身免疫反应，但机会性肿瘤细胞可以利用这种机制来帮助它们逃避免疫系统。表达PD-L1的肿瘤有时会被一簇无能的T细胞包围。

阻断PD-1或PD-L1的药物可以释放这些T细胞，重新激活针对肿瘤的免疫系统。这些药物能够在一些晚期癌症患者身上引发持久的反应，这让人非常兴奋，而其他治疗方法对这些患者的效果都不理想。

但这些药物只对一小部分患者有效，目前还不清楚哪些癌症易受影响。例如，Powles的论文提供了第一个证据，证明阻断PD-L1的药物可能对膀胱癌有效¹但其他研究的早期数据表明，前列腺癌可能没有那么脆弱。

成功的标志

所有这些都促使研究人员努力寻找方法，以确定最有可能从PD-1治疗中受益的患者和肿瘤类型。早期的研究集中在测量肿瘤细胞中PD-L1的表达。但是五个中的三个自然相反，这些论文探讨了PD-L1表达对浸润肿瘤的免疫细胞的重要性^1，2，3.．

马里兰州巴尔的巴尔的市约翰霍普金斯大学的肿瘤学家苏珊娜·托帕利安(Suzanne Topalian)说，这些发现与PD-1和PD-L1如何抑制癌症免疫反应的模型相符，她没有参与这项研究。但她指出，由于不同的研究人员和公司使用不同的方法来测量PD-L1的表达，因此不可能比较不同研究的结果。她说，这意味着对她的实验室和其他研究人员发现的治疗反应与肿瘤细胞上PD-L1表达之间的相关性的早期结果进行否定还为时过早⁶．

洛杉矶加利福尼亚大学的癌症研究人员Antoni Ribas认为，免疫细胞上缺乏PD-L1的表达可能是一个信号，表明将PD-1药物与另一种吸引T细胞到肿瘤的疗法结合使用，值得付出额外的费用和毒性。但他和其他人警告说，不要利用PD-L1表达的缺失来排除患者接受PD-1疗法的治疗。托帕利安说:“有一定比例的病人，他们的测试呈阴性，但他们仍然对这种药物有反应。”

有益的突变

另外两份报告指出，小鼠肿瘤上的突变蛋白是如何首先警告T细胞的^4，5．这两个研究小组都对T细胞识别的突变蛋白序列进行了分类，并利用它们设计了个性化的疫苗，以增强对肿瘤的免疫反应。这种方法奏效了:大多数小鼠对肿瘤产生了排斥反应。

密苏里州圣路易斯华盛顿大学的肿瘤免疫学家Robert Schreiber说，目前正在进行临床试验，以在人体上测试类似的个性化疫苗。

纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering cancer Center)的癌症免疫学家Jedd Wolchok没有参与这项研究，他说，即使这种方法有效，它也会留下那些缺乏招募T细胞所需突变的人。“接下来的问题是:我们该为那些没有这些有利突变的患者做些什么?”

Wolchok指出，一些传统的疗法，如放疗和经典的化疗，可能有助于通过向肿瘤基因组引入新的突变来提醒免疫系统注意肿瘤。他说:“只有把所有这些结合起来，我们才能取得进展。”