研究简报

我们开发了一种基于crispr的功能检测方法，用于检测人类疾病中发现的基因序列变异，探测它们对细胞增殖、存活、运动性和任何通过荧光激活细胞分选(FACS)可测量的生理或病理过程的影响。该方法在体外和体内准确地评估了变异致病性、药物反应性或耐药性以及在疾病中的机制作用。

高级浆液性卵巢癌是这种疾病最常见的形式，通常是致命的。这项研究调查了在最初诊断后存活10年以上的女性肿瘤的基因组和免疫特征，并将其与短期和中期幸存者进行了比较。

成人肾类器官或肾小管来源于上皮细胞CD24⁺近端肾单位的亚群体，可用于最常见的遗传性肾病:常染色体显性多囊肾病的晚期疾病建模。

基因组测序和公共表观基因组数据的分析能够在己糖激酶1的非编码调控区域识别致病变异(HK1)在患有先天性高胰岛素血症的个体中。这些变异导致了不恰当的HK1胰腺β细胞的表达，导致胰岛素分泌增加和低血糖。

癌细胞经常在染色体外的DNA分子上扩增致癌基因——染色体外DNA。一种用于分离染色体外DNA的技术，称为CRISPR-CATCH，可以分析其遗传和表观遗传组成，从而深入了解其起源、结构多样性和癌症中致癌基因激活的机制。

我们提出了一个高分辨率的基因组变异图，极大地扩展了玉米及其野生近缘的序列信息玉蜀黍属属。种群遗传学玉蜀黍属sp提供了大量玉米中缺乏的适应性等位基因，并有可能通过重新引入遗传多样性来加速未来的育种。

在单细胞分辨率下预测基因表达格局的能力一直是基因组学领域的一个挑战。我们绘制了斑马鱼的全身单细胞转录组图谱，果蝇，和蚯蚓使用Microwell-seq。我们提出了第一个基于序列的模型Nvwa，它可以直接从基因组序列预测单细胞分辨率的基因表达。

多模态单细胞测序能够在同一个人内绘制突变型和野生型人类造血干细胞和祖细胞，以定义与克隆造血相关的细胞表型和表观遗传扰动。

癌基因通常在环状染色体外DNA (ecDNA)分子上扩增。我们发现ecDNA塑造了达尔文进化的每一个基本原则——通过血统的随机遗传，通过随机分离和选择的增强变异——从而促进了快速的基因组变化，治疗耐药性和癌症患者的不良结果。

移民会增加DNA变异和与社会经济地位相关的环境因素的区域差异。因此，在不考虑地理因素的情况下，基因和复杂性状之间的关联将包括高收入地区和低收入地区环境差异的影响。

人类诱导多能干细胞(iPSCs)的遗传格局受到体细胞来源的强烈影响，突变特征直接反映了重编程前和重编程后的突变过程。BCOR突变是周期性的，并对诱导多能干细胞的分化能力有功能影响。

在我们对31例接受不同治疗方案的胰腺癌患者的83个组织样本的研究中，我们直接识别出正常细胞向肿瘤状态的转变。单细胞技术使我们能够观察到肿瘤和周围环境如何共同工作，以创造一个耐治疗的生态位。

我们在迄今为止最大的队列中全面定义了儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的基因组景观，并确定了基因改变靶向的新的驱动基因和生物学途径。这些发现为提高我们对儿童ALL疾病发展的理解和确定治疗靶点提供了路线图。

我们生成了牛基因型-组织表达图谱(CattleGTEx)，作为农场动物GTEx项目的一部分。对7180个公共rna测序样本的分析揭示了在23个不同的牛组织中调节转录组的遗传变异。将这些数据与GWAS相结合，促进了我们对支撑牛复杂性状的基本分子机制的理解。

在15万名个体中，我们发现了数百个与自闭症谱系障碍(ASD)和非典型性神经发育相关的基因。大多数asd相关基因也与发育迟缓有关。然而，观察到一些基因在ASD中突变率增加，并与精神分裂症有共同的遗传风险，其中许多基因在发育中的神经元中富集。

在斑马鱼心脏中，损伤后出现几种短暂的成纤维细胞类型。高通量谱系追踪显示，损伤反应性成纤维细胞来自两个不同的谱系来源:心外膜和心内膜。靶向细胞类型特异性衰竭表明，至少有一种成纤维细胞类型在心脏再生中起关键作用。

六倍体栽培燕麦及其二倍体和四倍体祖先的近亲的组装，揭示了其多倍体的形成和亚基因组的进化。这些高质量的燕麦参考基因组将有助于发现潜在的有益性状，如无壳谷物和抗病。

对来自英国生物库的40多万名参与者的数据进行遗传和表型分析，确定了10个与克隆造血发展相关的新位点，并涉及DNA损伤、癌基因信号、端粒维持和血细胞归巢的发病机制。这些发现有助于阐明克隆性造血的发病机制，并为临床治疗开辟新的途径。

在原代人类T细胞中系统的CRISPR筛选揭示了关键免疫基因的上游调控因子IL2RA，IL2而且CTLA4．然后，在敲除T细胞中使用RNA-seq和ATAC-seq，我们绘制了下游靶基因和非编码基因独联体-关键调控元件的调控，从而揭示了一个丰富的免疫疾病相关基因的调控网络。

通过整合单细胞和大量转录组分析，我们发现恶性细胞属于两种主要的内在上皮亚型。我们提出了一种基于固有上皮亚型、微卫星不稳定状态和纤维化存在的精细的三层结直肠癌亚型分类。