研究文章

2014年，点亮可药物基因组计划启动，以促进对目前研究不足但潜在可药物蛋白质的探索。本文讨论了作为该计划一部分的广泛的生物和化学数据的系统收集和处理如何使循证标准的发展成为可能，以跟踪人类蛋白质的目标发育水平，这表明人类蛋白质组中大约三分之一的蛋白质存在严重的知识缺陷。它还强调了主要蛋白质家族未开发的治疗机会的性质。

Shih和他的同事们分析了过去20年药物开发项目的全行业数据，并根据每个项目的机制和适应症进行了分类。他们的发现表明了一些可能有助于理解和提高制药业生产率的观点和趋势，包括在已完成和正在进行的项目中取得重大成功或失败的领域以及相对程度的新颖性。

G蛋白偶联受体(gpcr)是研究最深入的一类药物靶点。本文对目前正在进行临床试验的所有gpcr靶向药物和制剂进行了开创性的分析，并讨论了分子类型，药物靶点和治疗适应症的趋势。

基于机制的药物发现的成功取决于药物靶点的定义，但靶点在文献中往往定义不清。在这里，Overington和他的同事们展示了已批准药物的分子靶点的综合地图，并探索了包括靶点类别在疾病领域的足迹，特权靶点家族的成功和药物靶点同源物在标准模式生物中的成功。

由于单个公司的数据集规模有限，试图减少可能与小分子候选药物的物理化学性质有关的有效性和安全性相关失败的数量一直没有定论。沃林及其同事分析了迄今为止汇编的关于口服小分子候选药物损耗原因的最大数据集，这些数据来自阿斯利康、礼来公司、葛兰素史克和辉瑞公司的开创性数据共享工作。

先前对新药批准的分析表明，在发现一流的小分子药物方面，表型筛选策略比基于靶标的方法更有成效。埃德尔和他的同事分析了1999年至2013年美国食品和药物管理局批准的一流药物的来源，发现近年来基于靶标的方法产生了重大影响。他们讨论了药物发现策略的意义，包括将表型筛选视为一门新学科，而不是新古典方法。

在药物发现中使用表型筛选作为靶向方法的替代方法已经重新引起了人们的兴趣。Moffat和他的同事们通过分析过去15年来美国食品和药物管理局批准的新型小分子抗癌药物的来源，研究了表型分析在肿瘤学中的作用。他们还讨论了技术和生物学的进步，这些进步可以通过开发机制信息表型筛选来增强肿瘤中表型药物的发现。

配体效率指标量化了获得药物靶标结合亲和力所需的分子特性。本文讨论了这些指标在片段、命中和导联的选择和优化中的应用，强调了在特定靶标的背景下，基于分子质量和亲脂性优化配体效率指标如何有可能提高候选药物的质量。

有效地从大规模多组学计划中出现的大量列表中选择治疗靶点是药物发现的关键挑战。本文描述了一个客观的、系统的生物和化学空间计算评估，它可以应用于任何人类基因集，以优先考虑进一步评估的目标，并演示了它在一组479种癌症相关基因上的使用，以确定药物发现和再利用的新机会。

联合开发一种药物和一种诊断来创造一种分层药物——一种基于临床生物标志物针对特定患者群体的疗法——对产品开发商、监管机构、支付方和医生提出了挑战。为了开发一个共享的框架和工具来应对这些挑战，本文使用肿瘤学和阿尔茨海默病案例研究的数据进行分析，结合临床结果和经济价值的综合计算模型，量化决策对关键问题(如临床试验设计)的影响。

在过去的15年中，人们已经清楚地认识到候选药物的理化性质，如亲脂性和分子质量，对开发过程中化合物相关损耗的可能性有重要影响。通过分析2000年至2010年间领先制药公司专利中描述的化合物的性质，本文表明，该行业的很大一部分并未相应地修改其药物设计实践，并且仍在生产具有次优物理化学特征的化合物。

Schiöth及其同事研究了过去30年来美国食品和药物管理局批准的药物，并分析了这些药物与人类基因组编码的治疗靶点的相互作用，确定了435个效应介导药物靶点。他们还分析了引入药物的趋势，这些药物调节了以前未开发的靶点，并讨论了数据集中药物的网络药理学。

为了探究某些策略在新药发现中是否比其他策略更成功，本文分析了1999年至2008年美国食品和药物管理局批准的259种新药的发现策略和分子作用机制。从这一分析中得出的观察结果——例如表型筛选对发现一流小分子药物的贡献超过了在一个主要关注基于靶标的方法的时代基于靶标的方法的贡献——可能对提高药物研究和开发生产力的努力具有重要意义。

尽管近几十年来对药物研发的投资大幅增加，但在新药获批方面的产出却没有相应增加，这表明治疗创新变得更具挑战性。在这里，Riccaboni和他的同事们使用了一个包含了自1990年以来研究的超过28000种化合物的研发项目信息的大型数据库，研究了导致研发生产率下降的因素，其中包括研发投资越来越集中在失败风险高的领域。

在目前的药物发现策略中，一个普遍的假设是含有高在体外靶点的效力更有可能转化为成功的低剂量治疗方法，这反映在筛选级联反应中在体外效力嵌入作为早期过滤器。这项对公开的ChEMBL数据库的分析，包括超过500,000种药物发现和已上市的口服药物化合物，表明高的感知益处在体外由于较差的吸收、分布、代谢、消除和毒性(ADMET)特性，其效力可能被否定。

了解促进药物创新的因素对于改善医疗保健和从事该领域的组织的未来都很重要。为了研究这些因素，Kneller确定了1998年至2007年美国食品和药物管理局批准的252种新药的发明者及其工作地点，并根据创新性对这些药物进行了分类。本文对这些数据进行了全面的分析，强调了生物技术公司(特别是在美国)对创新药物发现的巨大贡献，并讨论了观察到的趋势的潜在影响因素。

提高研发生产力对于确保制药业未来的生存能力和卫生保健的进步至关重要。本文基于全面的、最新的、全行业的数据进行了详细的分析，以确定药物发现和开发过程中每个步骤对整体研发生产率的相对贡献，并提出了可能对提高研发生产率产生最实质性影响的策略。

本文通过分析自1950年以来推出美国FDA批准的约1200种新药的公司的数据，对制药创新进行了调查。这一分析表明，尽管研发投资大幅增加，但这一时期新药产量的速度基本上保持不变。本文讨论了这一分析的影响，以及制药业实现可持续性的各种选择。

在这里，作者使用文献计量学和相关的数据挖掘方法来分析PubMed摘要、文献引用数据和专利申请。这些分析用于确定与疾病有关的科学活动的趋势，这些趋势可能会提供新的治疗机会。

最近G蛋白偶联受体(gpcr)晶体结构的测定为基于结构的药物设计提供了新的机会。本文分析了GPCR结构预测和潜在配体对接的最新进展，该预测基于社区范围内的盲预测评估——GPCR Dock 2008——该评估与人类腺苷a的出版协调进行₂受体结构于2008年公开发布三维坐标。