感染疟原虫寄生虫会导致人类疟疾。属的五种疟原虫感染人类恶性疟原虫是最致命的，每年在撒哈拉以南非洲流行地区造成100多万与疟疾有关的死亡，与疟疾有关的死亡总数的90%发生在那里。疟原虫寄生虫是单细胞和真核生物。不同种类的雌性按蚊传播它们。因此，疟疾是一种病媒传播疾病。所有疟疾寄生虫都有一个复杂的生命周期，包括有性和无性生殖阶段(图1)。寄生虫在人类宿主中无性繁殖(无性繁殖)。性阶段发生在蚊虫媒介内部。因此，在交配重组过程中，寄生虫的遗传物质混合在蚊子体内。有性繁殖的数量和有性重组的数量随着参与寄生虫传播的蚊子数量的增加而增加。

耐药史

到目前为止，还没有针对疟疾的预防性疫苗，疟疾的控制在很大程度上依赖于杀死人体内寄生虫的抗疟疾药物。疟疾已有4000多年的历史。在古代中国、印度、中东、希腊和罗马，疟疾及其可能的治疗方法都有记载。中国古代使用一种治疗方法青蒿素(记载于公元前168年)，是当今一些高端药物的有效成分。奎宁的治疗方法早在17世纪初就为西方世界所知^th世纪。在英国殖民地，汤力水(含有大量奎宁)与杜松子酒混合，成为一种流行的饮料。

发现氯喹(CQ)在20世纪30年代彻底改变了疟疾治疗方法。从20世纪50年代初到20世纪90年代，CQ是最广泛使用的药物。经过大约十年的使用，内部发生了突变恶性疟原虫在哥伦比亚和泰国独立出现了对CQ的抵抗。从那时起，抗cq基因突变在大多数流行地区迅速传播。CQ清除人体耐药寄生虫的效率低于敏感(非耐药)寄生虫。因此，耐药寄生虫感染会导致发病率和死亡率增加。

磺胺多辛-乙胺嘧啶(SP)是两种药物的组合，取代了CQ。然而，对SP的耐药性发展迅速，现在在主要疟疾流行地区出现频率很高(Laxminarayan 2004)。目前，已有替代药物(例如，以青蒿素为基础的联合疗法)，其他药物仍在开发中。然而，较高的生产成本限制了它们在主要流行地区的广泛应用。对负担得起的药物的耐药性的演变导致了抗击疾病传播的巨大社会成本。面对这一现实，公共卫生政策的重点应转向通过尽可能早地推迟耐药性的出现和传播，提高治疗制度的可持续性。

避免耐药性

是否有可能预防或延缓抗疟疾药物耐药性的传播?要解决这个问题，需要综合考虑疟疾的疾病生态学、流行病学、遗传学和进化生物学。这种跨学科研究开始在不同的临床和人口背景下分析耐药性进化的动态。确定耐药性传播的关键决定因素这一复杂问题可以从许多出发点着手解决。然而，通往问题核心的关键途径是认识到耐药性的进化是自然选择的达尔文进化论的一个例子。

从寄生虫的角度来看，接受药物治疗的人类宿主代表了一种新的恶劣环境。在它们的基因组中，任何降低药物从宿主中消除它们的速度的突变都对寄生虫有益，并将受到正选择的影响。已知的生物条件可以延缓有益突变的传播，这将为设计最佳的药物部署政策提供线索，从而减缓耐药寄生虫的传播。因此，最近一些研究动植物种群正选择的群体遗传学理论概念和工具被用来帮助解决抗疟疾药物耐药性问题(Escalante等．2009)。

起初，对耐药性出现的群体遗传学解释似乎很简单:在实验室中，发现从药物敏感等位基因到耐药等位基因的自发突变率为10⁸每复制。如果感染主机携带10¹⁰体内的寄生虫，至少有100种是耐药的，它们的数量会不断增加，因为它们在接受药物治疗的宿主中比敏感寄生虫具有选择性优势。总之，每当药物被引入流行地区，新的耐药寄生虫菌株就会很容易出现。然而，对耐药寄生虫的DNA变异分析显示，对CQ和SP的严重耐药仅从世界范围内的少数独立菌株传播(Roper等．2003)。这种差异的产生是因为上述简单的进化模型忽略了疟原虫生命周期和药物药效的复杂性。此外，它还指出了传统群体遗传学建模的问题，这种建模通常追踪变异的相对频率，而不是绝对数量。

首先，尽管患者血液中存在大量的分殖子，但只有极少数能产生最终转移给蚊子的配子体(Hastings 2004)。因此，除非药物治疗后耐药寄生虫的相对和绝对频率立即大幅增加(这是不太可能的，原因有几个;见下文)。第二，更重要的是，对特定药物的耐药性最初是不完全的，但随着寄生虫内部连续发生突变，耐药性从低到高逐渐增强。最初的耐药突变产生了一种比敏感寄生虫存活得更好的菌株，但在正常药物浓度(即给患者的初始药物剂量)下仍然被消除。因此，这种药物可以杀死敏感和耐药的寄生虫。然而，尽管它的绝对数量迅速减少(例如从100到0)，耐药寄生虫可能会产生配子体，并成功地转移到蚊子身上，这是非常罕见的。

接下来，蚊子体内这种“幸运的”耐药寄生虫仍然面临消灭:在蚊子感染宿主后，常规的药物剂量可能会杀死耐药个体。如果被感染的宿主得不到治疗，对药物敏感的寄生虫将战胜耐药寄生虫(见下文)。然而，药物在被治疗的宿主体内的浓度随着时间的推移而衰减，它对寄生虫生长的影响也是如此。在中等浓度下，耐药寄生虫可以增加它们的绝对数量，而药物可以杀死敏感的寄生虫。随着蚊子转移耐药孢子子，耐药寄生虫在具有中间药物浓度的寄主中存活，并将进一步传播。如果药物衰变缓慢，则有更多中等浓度的寄主可用，耐药寄生虫就有更多机会站稳自己的位置(黑斯廷斯等．2002)。这也许可以解释为什么迅速腐烂的青蒿素在东南亚仍然有效超过25年。

一旦出现耐药突变并克服了初始建立的障碍，其频率就会迅速增加，因为它相对于药物敏感的寄生虫具有选择性优势。这种选择性优势取决于药物治疗感染的比例，因为耐药突变只在药物治疗的宿主中有利。当它们同时感染未经治疗的宿主时，药物敏感的寄生虫可能比耐药的寄生虫更有优势，因为耐药性伴随着“代谢成本”，会减缓它们的生长。

这些群体遗传方面的考虑表明，可以最大限度地延缓耐药性进化的条件是:抗疟疾药物应该足够强，能够非常迅速地杀死敏感和部分耐药的寄生虫。此外，药物应该衰减得足够快，以缩短次优药物浓度的时间窗口。此外，应避免全面的预防性治疗和使用假药，以减少耐药突变的选择优势(Mackinnon 2005)。此外，受感染的宿主与蚊子之间的接触有限，而药物腐烂应能延缓耐药寄生虫的传播。

耐药进化的遗传特征

先进的进化遗传模型将为制定和维持有效的药物部署政策提供更多的见解。政策组成部分将要求模型包含可能决定耐药性传播速度的关键参数。重要的因素是地理上特定的变量(例如，传播/迁移率和宿主免疫力)和抗性的进化遗传结构(例如，突变基因的数量和适应度效应及其相互作用)。目前有关这些参数的信息有限，这严重限制了分析和评估模型的努力。获得必要信息的一种有希望的方法是重建最近在各个流行地区发生的耐药演变的实际事件。然后，科学家可以研究哪些地理上特定的遗传变量与耐药性的迅速蔓延有关。不幸的是，过去收集的公共卫生记录和样本不够全面，无法进行此类调查。例如，如果无法获得药物治疗感染的比例和其他信息，在一个流行地区，即使有准确的记录，药物治疗失败的逐年增加也不能用于计算耐药性的选择优势。然而，研究人员通过将现代群体遗传学理论应用于当今疟原虫DNA样本，间接地检查了过去耐药性的进化动态。特别是，选择性扫描在推断耐药性进化的基本参数方面起着至关重要的作用。

选择性扫描是指在强正向选择下，在有利基因的基因组位置上突然去除DNA序列变异(Maynard Smith & Haigh 1974)(图2)。通过扫描基因组，发现变异异常低的区域，或选择性扫描的另一个特征，确定了许多最近经历适应性进化的基因(Nielsen 2005)。值得注意的是，选择性扫描的一些最显著的例子是与抗疟疾药物耐药性进化有关的基因(图3)pfcrt，dhfr,井下供电基因导致对CQ、乙胺嘧啶和磺胺多辛的抗性。科学家们在携带这些基因中氨基酸改变突变的寄生虫样本中观察到明显的选择性扫描特征(Wooton等．2002年,奈尔等．2003年,纳什等．2005年,Vinayak等．2010)，正如预期的那样，耐药等位基因比药物敏感等位基因具有选择优势。此外，选择性扫荡的确切模式可能包含关于选择强度和耐药寄生虫频率的过去轨迹的信息。因此，通过对许多具有不同人口统计学和流行病学特征的流行地区进行选择性扫荡，我们应该能够确定决定耐药进化相对速度的因素。研究人员目前正在开发将主要流行病学变量与选择性扫描模式联系起来的进化模型(Escalante等．2009, Schneider & Kim 2010, 2011)。这些变量包括传播强度、治疗率、药物衰变率、免疫(因为它与药物使用有关)和耐药性的代谢成本。

总之，在群体遗传学中应用先进的经验和理论研究有助于设计一种策略，以延缓对新引入的抗疟疾药物的耐药性进化所造成的灾难。这些方法也应适用于了解和减少其他传染病的影响。