DNA损伤和修复:维护DNA完整性的机制

克兰西:苏珊博士©2008自然教育

引用:克兰西,S。 (2008)DNA损伤和修复:维护DNA完整性的机制。自然教育 1 (1):103

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因为DNA是遗传信息的存储库在每个生活细胞,它的完整性和稳定对生命来说是必不可少的。然而,DNA不是惰性;相反,它是一个化学实体受到攻击的环境任何造成损害,如果没有修复,将会导致突变并有可能疾病。也许最著名的例子environmental-induced DNA损伤和疾病之间的联系是皮肤癌症,这可能是由于过度暴露于紫外线辐射阳光的形式(在较小程度上,日光浴床)。另一个例子是烟草烟雾造成的损害,可导致肺细胞突变和随后的肺癌。除了环境因素,DNA也受氧化损伤的副产品新陈代谢,如自由基。事实上,据估计,单个细胞可以承受一百万DNA (Lodish每天变化et al。,2005)。

除了遗传环境造成的侮辱,DNA的过程复制在细胞分裂是容易出错的。的速度DNA聚合酶添加了错误的核苷酸在DNA复制是一个主要因素在决定自发的突变率在一个生物。而一个“校对”酶通常识别和纠正这些错误,一些突变生存这一过程。的估计频率人类DNA进行持久的,未改正的错误范围从1 x 10⁴1 x 10⁶突变每配子对于一个给定的基因。1 x 10⁶意味着一个科学家期望找到一个特定的突变轨迹每一百万人配子。其他生物的变异率往往是低得多(表1)。

科学家能够估计变异率的方法之一是通过考虑新占主导地位的在不同的位点突变的发现。例如,通过考察个体在给定的数量人口他被诊断出患有神经纤维瘤病(NF1疾病引起的过程noninherited-dominant突变),科学家们确定自发突变率这一疾病基因的平均1 x 10⁴每个配子突变(克罗等,1956)。其他研究人员已经发现的变异率基因亨廷顿氏舞蹈症,像这样的明显低于NF1的速度。这一事实调查人员报告不同的不同的基因变异率表明,某些位点比其他人更容易损坏或错误。

DNA修复机制和人类疾病

表2

细节图

图1

DNA修复存在于原核和过程真核生物的生物,许多相关的蛋白质是高度保守的进化。事实上,细胞进化的机制来检测和修复各种类型的损伤可能发生DNA,无论这是由于环境的破坏或复制错误。因为DNA是一个分子,在细胞分裂中起着积极重要作用,控制DNA修复密切相关的规定细胞周期。(回想一下,通过周期涉及G细胞运输₁S, G₂和M阶段,发生在DNA复制S期和有丝分裂在有丝分裂期)。在细胞周期,检查点机制确保细胞的DNA是完整的允许DNA复制和细胞分裂之前发生。在这些检查点会导致失败的积累损伤,进而导致突变。

DNA修复缺陷构成了人类遗传疾病的影响各种各样的身体系统但共享一个共同特质的星座,尤其是癌症易感性(表2),这些疾病包括ataxia-telangiectasia(在),退行性运动条件引起的故障修复氧化损伤在小脑和着色性干皮病(XP),一个条件的特点是对阳光敏感,与一个缺陷在一个重要的紫外线(UV)损伤修复途径。此外,大量的基因与癌症,如RAD集团也已确定编码蛋白质DNA损伤修复的关键。

紫外线损伤,核苷酸切除修复、光致复活作用

图3

图2

紫外线辐射引起DNA损伤的两类:环丁烷嘧啶二聚体(cpd,图1)和6 - 4 photoproducts (PPs 6 - 4,图2),这两种病变扭曲了DNA的结构,引入弯曲或缺陷,从而阻碍转录和复制。相对灵活的区域的DNA双螺旋结构最容易受到伤害。事实上,一个“热点”UV-induced损害通常被发现在一个突变致癌基因,p53基因。

cpd和6 - 4 PPs都是通过这一过程称为修复核苷酸切除修复(尼珥)。在真核生物中,这个复杂的过程依赖于约有30种基因的产物。其中的一些缺陷基因已被证明导致人类疾病XP,以及其他共享的条件风险皮肤癌的升高约为人处事正常。更具体地说,真核尼珥是由至少18岁蛋白质复合物通过四个离散步骤(图3):检测的损害;切除部分的DNA,包括和围绕着错误;填写DNA聚合酶产生的差距;和密封之间尼克的新DNA合成及以上(图4)。细菌(原核生物),然而,尼珥的过程完成的只有三个蛋白质,名叫UvrA UvrB, UvrC。

细菌和其他微生物还拥有另一个修复紫外线损伤称为光致复活作用机制。这种方法通常被称为“光修复”,因为它取决于光能量的存在。(相比之下,尼珥和大多数其他修复机制经常被称为“黑暗的修复,”它们不需要光作为能量来源。)在光致复活作用,一种叫做光裂合酶的酶结合嘧啶二聚体病变;此外,第二个被称为发色团分子直接将光能转化为化学能要求恢复受灾地区的DNA损伤形式。光裂合酶被发现在许多生物体,包括真菌、植物、果蝇等无脊椎动物和脊椎动物包括青蛙。他们在人类似乎不存在,然而(Sinha & Hader, 2002)。