图7
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虽然单倍体人类基因组由30亿个核苷酸组成,单个碱基变化甚至可能导致戏剧性的生理故障。例如,镰状细胞性贫血是一个疾病由最小的基因改变引起的。在这里,单一的变更核苷酸在血红蛋白β链的基因蛋白质(血液携带氧气的蛋白质,使红色)就能把正常的血红蛋白基因变成镰状细胞血红蛋白基因。这单核苷酸变化改变了只有一个氨基酸在蛋白质链,但结果是毁灭性的。
β血红蛋白(β球蛋白)是一个147个氨基酸链。如前所述,在镰状细胞贫血基因为β球蛋白是突变。由此产生的蛋白质仍由147个氨基酸组成,但由于碱基突变第六,链中的氨基酸缬氨酸,而不是谷氨酸。这种替代是表1中所示。
表1:单碱基突变与镰状细胞性贫血
| 为野生型血红蛋白序列 | ||||||||||||
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| 序列为突变体(镰状细胞)血红蛋白 | ||||||||||||
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镰状细胞血红蛋白分子彼此坚持,形成刚性棒。这些棒导致一个人的红细胞变形,sickle-like形状,从而使它的名字。刚性,畸形血细胞不携带氧气,他们也往往会阻塞毛细血管,导致受影响人的血液供应被切断,各种组织,包括大脑和心脏。因此,当一个困扰个人发挥自己哪怕是轻微的,他或她经常经历可怕的疼痛,他或者她可能会接受心脏病发作或中风,因为单核苷酸突变(图1)。
图1:镰状细胞贫血的特点是畸形红细胞。
显示了镰刀状红细胞在一群健康的红细胞。一个氨基酸的变化在一个引起异常的血红蛋白负责镰状红细胞的形状。
镰状细胞贫血是一个已知的数以百计的危及生命的疾病引起的变化只是其中一个30亿年,T、C、G。因为很多疾病都与基因突变有关,是常见的突变有负面内涵。然而,尽管许多突变确实是有害的,有些是“沉默”;也就是说,他们没有明显的影响表型个人并保持未被发现,除非一个分子生物学家DNA样本进行序列分析。此外,一些突变实际上是有益的。例如,同样的突变引起的镰状细胞性贫血影响个体(即。那些继承了两个女人β球蛋白基因的突变)可以赋予一种影响运营商的生存优势(即。,那些继承了一个变异副本和一个正常基因的副本,并通常不表现出疾病的症状),这些人受到疟疾的病原体。因此,患有镰状细胞(贫血)病坚持人口疟疾流行。
超出了个体层面,或许最引人注目的突变的影响与作用进化;的确,没有突变,进化不可能。这是因为突变提供的“原料”的自然机制选择可以采取行动。通过这个过程,那些提供生物个体的基因突变特点更好的适应不断变化的环境条件传递给后代速度增加,从而影响未来的物种。
突变和多态性之间的关系
而突变的定义是DNA序列中的任何变更,生物学家使用术语“单核苷酸多态性”(单核苷酸多态性)指一个碱基对改变这是常见的人口。具体地说,一个多态性任何基因位置,找到至少两个不同的序列,每个序列中至少1%的人口。注意,术语“多态性”通常是指一个正常的变异,或并不直接引起疾病。此外,截止到至少1%的患病率的变化分为多态性是有些武断的;如果频率低于这个,等位基因通常被视为突变(Twyman, 2003)。
snp是重要的标记,或路标,科学家使用时看的生物数量,试图找到基因变化,使人易患某些特征,包括疾病。平均而言,snp发现每1000 - 2000核苷酸在人类基因组中,和科学家参与国际人类基因组单体型图财团映射数以百万计的这些变化(国际人类基因组测序协作组,2001)。
类型的DNA的变化
DNA在任何细胞可以通过环境接触某些化学物质,改变紫外线吗辐射,其他基因的侮辱,甚至过程中出现的错误复制。如果突变发生在一个细胞细胞(会引起配子,也就是说,蛋或精子),那么这种突变可以被传递给一个生物的后代。这意味着,每一个细胞都在发展中胚胎将突变。而不是,生殖细胞突变体细胞突变发生在细胞发现在有机体的身体。这样的突变过程中传递给子细胞有丝分裂(图2),但它们不是通过性传递给后代的构思繁殖。
如前所述,镰状细胞贫血是由于单个核苷酸的变化,它代表一个类称为点突变的突变。DNA序列的变化也发生在的水平染色体,大片段的染色体改变。在这种情况下,染色体片段删除、复制倒,转移到不同的染色体,或者重新安排,导致修改基因剂量等变化,完整的缺乏基因或基因序列的改变。的变异类型发生在整个地区的染色体重复或丢失,拷贝数变异(CNV)对人类疾病和演化的影响尤其重要。表2总结了突变的类型,并提供相关的各种疾病的例子。
表2:类型的DNA突变及其影响
| 类的突变 | 类型的突变 | 描述 | 人类疾病(s)与这种突变有关 |
| 点突变 | 替换 | 一个基本错误地添加在复制和替换在相应的位置互补链 | 镰状细胞贫血 |
| 插入 | 一个或多个额外的核苷酸插入复制DNA,常常导致转移 | 一种beta-thalassemia | |
| 删除 | 一个或多个核苷酸是“跳过”在复制或切除,通常导致转移 | 囊性纤维化 | |
| 染色体变异 | 反演 | 染色体的一个区域是翻转和喂食 | Opitz-Kaveggia综合症 |
| 删除 | 染色体的一个区域是丢失,导致区域的所有基因的缺失 | 中国国际广播电台du聊天综合症 | |
| 重复 | 染色体的一个区域是重复,导致增加剂量的基因在这一地区 | 某些癌症 | |
| 易位 | 一个地区从一个染色体附加到另一个异常的染色体 | 白血病的一种形式 | |
| 拷贝数变异 | 基因扩增 | 串联的副本的数量轨迹增加 | 一些乳腺癌 |
| 扩大三核苷酸重复 | 正常的三核苷酸重复序列的数量扩大 | 脆性X综合征,亨廷顿氏舞蹈症 |
突变会导致一系列事件,包括不平等互换减数分裂(图3)。此外,一些地区的基因组简单似乎比其他人更容易变异。这些“热点”通常是由于DNA序列本身更容易诱变剂。热点包括与高度重复序列的基因组区域,如三核苷酸重复序列的三核苷酸重复很多次。在DNA复制,这些重复区域往往因为聚合酶可以改变“滑”,再结合水解DNA链(Vigueraet al。,2001)。为了更好地理解聚合酶凭条,想象你正在阅读页面的文本这是一个重复的一个简单的序列。说,整个页面只是副本的词”和“(”和和…”)。现在,想象一下,虽然阅读页面,你短暂一瞥,然后回头看文本。很可能,你将失去你的地方。作为一个结果,你可能读错了页面的副本。同样的,DNA聚合酶有时会犯错误,重复阅读。
在其他情况下,一个基因突变改变方式是阅读单个碱基的插入或删除。在这些所谓的移码突变,整个蛋白质改变由于删除或插入。这是因为核苷酸是阅读核糖体在三组,称为密码子。因此,如果基地的删除或插入基因的数量不是3的倍数,阅读框剩下的蛋白质是扔了。为了更好地理解这个概念,考虑下面的句子完全由三个字母的单词组成,它提供了一系列的三个字母的密码子的一个类比:
大坏飞有一个红眼睛和一个蓝的眼睛。
现在,说一个突变消除第一个g .因此,其余的句子读不正确:
的围涎ADF LYH ADO尼珥埃德是的NDO内卢。
同样的情况也会发生在一个蛋白质。例如,一种蛋白质可能有以下编码序列:
8月AAA CUU公司治理文化gg 8月8月8月
一个密码子翻译表(图4)可以用来确定这信使核糖核酸将编码后的蛋白质序列:
Met-Lys-Leu-Arg-Arg-Met-Met-Met
现在,假设一个突变消除了第四个核苷酸。分为三联体密码子,生成的代码将读取如下:
8月AAC UUC GCA GGA佐治亚大学佐治亚大学UG
这将编码后的蛋白质:
Met-Asn-Phe-Ala-Gly-STOP-STOP
突变如何发生
如前所述,任何细胞的DNA可以改变许多因素,包括环境影响、某些化学物质,自发突变,在复制的过程中发生错误。这些机制将在以下部分中进行更详细的讨论。
突变和环境
DNA相互作用环境,有时,交互可以是有害的基因信息。事实上,每次你出门,你把你的DNA处于危险之中,因为来自太阳的紫外线(UV)光可以诱导皮肤细胞突变。一种UV-generated突变涉及的水解胞嘧啶基水合物形成,导致基础mispair腺嘌呤在接下来的一轮复制并最终取而代之的是胸腺嘧啶。事实上,研究人员发现一个极高的速度发生UV-induced C-to-T fingerprint-type与基底细胞癌相关基因的突变,皮肤的一种形式癌症(Seidlet al。,2001)。
紫外线也会导致共价键形成相邻嘧啶基地在DNA链,导致嘧啶二聚体的形成。修理机器的存在是为了应对这些突变,但它很容易出错,这意味着一些二聚体陷入失修。此外,有些人一个名为着色性干皮病的遗传障碍(XP),其中包括突变的基因编码的蛋白质参与修复紫外线伤害。与XP,暴露于紫外线光触发一个高频突变的皮肤细胞,进而导致皮肤癌的发生率较高。因此,这些人在白天不能去户外。
除了紫外线,有机体接触更多的精力充沛的电离辐射的形式宇宙射线,伽马射线和x射线。电离辐射诱发的DNA双链断裂,以及由此产生的维修可以同样引入突变如果不完全执行。与紫外线,然而,这些形式的辐射穿透组织,这样他们就可以引起突变的身体的任何地方。
突变引起的化学物质
氧化剂,通常被称为自由基的化学物质可以修改核苷酸改变他们的方式碱基配对的能力。例如,二恶英插入碱基对之间,破坏DNA螺旋和诱发的完整性,插入或删除网站。同样,苯并芘及已知的致癌物质香烟和一个组成部分,已被证实能引起病变鸟嘌呤基地肿瘤抑制基因基因P53在密码子157、248和273。这些密码子突变热点主要出现在人类肺癌(Denissenko的临床研究et al。,1996)。这些突变非常特定于特定诱变剂称为签名突变。这里提到的之外的各种化学物质诱导突变等。
自发突变
自发突变也会发生。例如,脱嘌呤(图5),其中一个嘌呤基地失去了通过水解虽然从核苷酸糖磷酸骨架是不变的,可以从环境发生没有显式的侮辱。如果不通过DNA修复酶、脱嘌呤的合并可能会导致一个不正确的基地在接下来的一轮复制。
脱氨基作用,或删除一个胺组从一个基地,也可能发生。胞嘧啶脱氨基作用的转换尿嘧啶,这将对与腺嘌呤鸟嘌呤在下次复制,导致碱基替换。修复酶可以识别尿嘧啶作为DNA没有归属感,他们通常会修复损伤。然而,如果问题是胞嘧啶残基甲基化(一种常见的修改基因调控),胸腺嘧啶脱氨基作用将导致转换。因为胸腺嘧啶是DNA的正常组成部分,这一改变将会识别修复酶(图6)。
图6:脱氨基作用是一个自发突变,发生在一个胺组从一个含氮碱基。
后的含氮碱基胞嘧啶转化为尿嘧啶胺组的损失。因为尿嘧啶与腺嘌呤形成碱基对,同时与鸟嘌呤,胞嘧啶形成碱基对转换DNA胞嘧啶尿嘧啶事业基础替换。
©2014自然教育改编自皮尔斯,便雅悯。遗传学:概念的方法,第二版。保留所有权利。
在DNA复制错误
错误发生在DNA复制发挥重要作用在某些突变,尤其是三核苷酸重复(TNR)扩张。人们认为重复序列的能力形成二级结构,如intrastrand发夹、复制期间可能导致滑移的DNA聚合酶,导致这个问题酶滑动,重复复制之前的部分(图7)。支持这一假设,后随链合成已被证明是特别敏感的重复扩张。例如,一些TNR DNA的二级结构可以抑制一种酶(FEN1)需要妥善解决的冈崎片段后随链复制过程中生成的;因此,FEN1突变体酵母演示细胞增加CAG重复的扩张。
如前所述,也重复出现在nonmitotic组织,和CAG重复在老鼠缺陷进一步被证实积累个人DNA修复途径,表明多个修复机制必须在重复扩张手术nonproliferating细胞(皮尔森et al。,2005)。符合这一假说,研究显示增加重复不稳定感应的双链断裂和UV-induced病变纠正由核苷酸切除修复。
到目前为止,所有与tnr涉及重复不稳定相关疾病在传播从父母到孩子,经常以性别的方式。例如,CAG重复描述亨廷顿氏舞蹈症继承了父亲一般地时通常表现出更大的扩张。这种扩张发生在减数分裂前,当生殖细胞增殖。收缩其他tnr与细胞DNA上的性别差异甲基化模式(皮尔森et al。,2005)。
突变、DNA修复、进化
因此,突变并不总是由于诱变剂中遇到的环境。有一个低误差natural-albeit率发生在DNA复制。在大多数情况下,广泛存在于细胞的DNA修复机械网络中断细胞分裂前一个错误放置核苷酸设置到位,不匹配是互补链。然而,如果修理机械不赶上之前的错误互补链形成,建立了突变的细胞。这种变异可以遗传的子细胞或胚胎胚芽(如果突变发生行)。
在一起,这些不同种类的突变及其导致生物体在风险疾病和为进化提供原料。因此,突变往往不利于个人,但是他们提供多元化总体人口。
引用和推荐阅读
Denissenko, m . F。等。优惠的苯并[a]芘加合物的形成在肺癌突变热点地区P53。科学274年430 - 432 (1996)
格林布拉特,m . S。et al。突变P53肿瘤抑制基因:癌症病因学和分子发病机制的线索。癌症研究544855 - 4878 (1994)
国际人类基因组测序协作组。人类基因组的测序和分析。自然409年860 - 921 (2001)(文章链接)
Kimchi-Sarfaty, C。et al。“沉默”的多态性耐多药1底物特异性的基因变化。科学315年525 - 528 (2006)
穆里根,l . M。et al。的生殖细胞突变受潮湿腐烂原癌基因在多发性内分泌瘤2型。自然363年458 - 460 (1993)(文章链接)
内尔,E。等。PMP22刺(118)遇到:隐性CMT1突变或多态性?自然1513 - 14日(1997)(文章链接)
皮尔森,c, E。等。重复不稳定:机制的动态突变。自然遗传学评论6729 - 742 (2005)(文章链接)
皮尔斯,b。遗传学:概念的方法(弗里曼,纽约,2000)
Seidl、H。et al。紫外线暴露的主要发起者P53从补骨脂素突变在基底细胞癌和紫外线经处理的牛皮癣患者。皮肤病学研究杂志》上117年365 - 370 (2001)
Twyman, r .突变或多态性?威康信托基金会的网站,http://genome.wellcome.ac.uk/doc_WTD020780。html (2003)
Viguera、E。等。复制滑移涉及DNA聚合酶的停顿和离解。EMBO杂志20.2587 - 2595 (2001)
