印记和遗传疾病:如Angelman,威和Beckwith-Weidemann综合症

许多疾病是根植于我们遗传密码。然而,另外一些人是由于我们的变化基因监管,而不是具体的变化核苷酸序列本身。这些疾病通常源于表观遗传机制误入歧途。

“后生”一词是指那些从传播的特点细胞以外的细胞通过某种方法碱基配对,这使得它们不同于经典的孟德尔性状。通常,我们继承两个基因的副本,分别来自父母,和两个副本积极塑造我们如何发展。然而,如果其中一个副本epigenetically“关闭”,其余工作基因被删除或严重变异,然后可以疲惫不堪的一个人。在这种情况下,人有很好的复制所需的基因,但这种基因不能行动,因为它关闭了表观遗传机制。

但是,究竟如何可以一方的贡献基因被关闭?被称为遗传印记的关闭一个父母的基因被认为发生在一个的形成蛋或者一个精子细胞。机制的一部分,把父母的基因甲基化(即。,the attachment of a methyl group) of that parent'sDNA。多年来,许多疾病和障碍与这种遗传印记,包括:Angelman综合症,二氏综合征,贝威二氏综合症。

如Angelman综合征(图1)是一种神经系统疾病,其特征是发育障碍,癫痫,演讲赤字,和运动异常。的疾病英语医师哈利:Angelman命名,他在1965年碰巧看到三个孩子共享一种奇特的星座的症状相似。:Angelman将这些孩子称为“快乐木偶”,因为他们的微笑,笑的举止和不平稳的步态,他发表了一份报告他的发现(如Angelman, 1965)。此后不久,诊断:Angelman综合征开始上升。今天,障碍是发生在大约每15000到20000人,而且据报道世界各地。

尽管如Angelman综合征的广泛流行,染色体异常潜在的这种疾病仍然未知几十年之后:Angelman最初的报告。最后,然而,由于研究方法的进步,删除区域染色体15被发现(图2;Mageniset al。,1987);这种缺失发生在约70%的:Angelman病人。尽管删除似乎非常小(因此难以探测),很重要。这个删除,这被认为是约400万个碱基对长度,包括一个基因参与泛素路径被称为UBE3A,的孕产妇基因通常是表示虽然父亲的基因沉默。孕产妇的损失的贡献,通过删除(如:Angelman患者的70%)或其他基因异常(在其他30%的病例),结果在表型中观察到:Angelman综合征症状。在这里,父亲的基因无法填补空白,因为它关闭了印记(图2)。注意,也有极少数情况下的孕产妇等位基因已经完全丧失,导致这种基因的两个拷贝,从父亲(称为一个条件吗单性生殖的二体性)。此外,如果产妇轨迹的烙印,这也可能导致如Angelman综合征。

该地区参与的15号染色体:Angelman综合征还包含另一个重要基因印迹。在这种情况下,当父亲的贡献减少,结果是一个条件称为氏综合症(PWS)。PWS病人遭受极端的喂养问题,包括食欲过盛、或者极端,贪得无厌的胃口,痴迷于食物。影响也对运动技能发育迟缓儿童由于肌肉张力下降。如前所述,浆是由这个地区的其他基因的损失,包括SNRPN。这个基因,通常活跃从15号染色体的复制,编码的一个组成部分信使核糖核酸拼接。

简而言之,印迹的同一地区15号染色体上的牵连了:Angelman和二氏综合症。然而,失去母亲的贡献是与如Angelman综合征和失去父亲的贡献与规模。在每种情况下,存在的第二个好复制的基因甲基化(s),紧密的副本15号染色体是无用的在纠正缺陷。

另一种疾病造成遗传机制是贝威二氏综合症(受虐妇女综合症),它的特点是一个异常大出生大小和肿瘤的易感性。受虐妇女综合症是由于失去印记和监管在11号染色体上特定部位。

确定确切的遗传性质,受虐妇女综合症并不是一个简单的过程。影响个人的少量人员很难明确表明,印迹是负责任的。最终,有些研究人员与染色体区域11 p15.5状况。具体地说,亨利et al。(1991)收集基因型受虐妇女综合症患者的信息,发现其中几个人失踪的证据在本地区孕产妇在特定位点等位基因。相反,这两个等位基因来自病人的父亲,这个条件单性生殖的父亲的一个例子二体性(亨利et al。,1991)。此外,当调查人员检查了肿瘤常见的基因型在受虐妇女综合症患者中,他们发现了更多的证据单亲的二体性的肿瘤细胞。这些数据表明父亲的印记负责受虐妇女综合症的可能性。用这个新的信息,研究人员能够重新审视医学历史数据从不同的受虐妇女综合症家庭为了确定父亲印记确实符合临床资料。多个不同的遗传模式曾建议,包括常染色体隐性继承Beckwith和魏德曼。然而,在与受虐妇女综合症检查27个不同的家庭,包括南非家庭如图3所示(Viljoen & Ramesar, 1992),研究人员指出,多数受虐妇女综合症病例的确可以解释为父亲的印记。

这个新血统显示男性与两个孙子障碍的影响。这两个孙子有不同的母亲。这个血统强烈建议所涉及的人的基因,但他们通过后才表达了女性行。在这个例子中,最古老的一代(I),印在个别I.2是正常的。此外,印歪了的种系只有一个子集的这个人的孩子(II.8第二代,个人II . 2和II .)。这些女性健康但有50%的机会把错误的印迹基因传递给他们的孩子。事实上,这发生在这两个女人,导致影响到第三代的孩子(黑眼圈和广场所示)。

通过这样的分析,确定贝威二氏综合症是由于11 p15.5染色体突变的区域。有趣的是,许多基因在这一领域都与贝威二氏,包括段H19和Igf2。此外,除了导致异常生长在子宫和出生后,遗传印记中也扮演了重要的角色发展贝威二氏综合征的癌症。同时减少的表达肿瘤抑制基因基因和癌基因的超表达可能参与其中。事实上,特定模式的遗传印记贝威二氏综合征可能与特定类型的肿瘤的发展。受虐妇女综合症所涉及的基因通路继续被阐明,研究人员希望这种知识将进一步通知风险评估、早期发现和诊断癌症贝威二氏病人,从而改善治疗方法和结果。