自然选择:揭示传染病的进化适应机制

引用:Sabeti, P。 (2008)自然选择:揭示传染病的进化适应机制。自然教育 1（1）: 13

镰状细胞特征和疟疾抗性之间的进化联系表明，人类能够而且确实适应了。但是让我们生病的“虫子”也在进化吗?

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在20世纪40年代，j·b·s·霍尔丹观察到许多红色血液细胞镰状细胞性贫血和各种地中海贫血等疾病在疟疾流行的热带地区十分突出流行(霍尔丹,1949;Haldane假设这些疾病在这些地区变得普遍是因为自然选择已采取行动增加保护个人免受疟疾侵害的性状的流行率。仅仅几年后，霍尔丹所谓的“疟疾假说”被研究人员a·c·埃里森证实，他证明了镰状细胞的地理分布突变在血红蛋白中基因（HBB)局限于非洲，与疟疾流行相关。Allison进一步指出携带镰状细胞的个体特征能够抵抗疟疾(Allison, 1954)。

世界地图上的区域用不同颜色的阴影表示疟疾传播密度。绿色区域是无疟疾地区。粉红色区域代表疟疾已基本消除的地区。栗色区域代表活跃的疟疾传播区。地图的大部分区域呈绿色阴影，包括俄罗斯、蒙古、北美大部分地区、西欧、南美南部三分之一、北非大部分地区(不包括海岸)、南非大部分地区、北极地区和澳大利亚。在美国东南部、西班牙、东欧、伊朗、土耳其、澳大利亚北部、巴西和委内瑞拉部分地区以及中国东南部地区，疟疾已基本消除。疟疾传播在中美洲、巴西、阿根廷和秘鲁的一些地区发生，在哥伦比亚、印度、巴基斯坦、阿富汗、伊拉克、也门、阿曼、孟加拉国、东南亚以及阿尔及利亚、利比亚和埃及以南的非洲大陆大部分地区以及纳米比亚和博茨瓦纳北部(包括马达加斯加岛)也很常见。

图1:疟疾的全球分布

全球分布恶性疟原虫2003年的疟疾。

艾利森对霍尔丹假说的证实提供了第一个阐明人类的例子适应自自然选择早在一个世纪前就被提出了。今天，这一和其他自然选择的证明帮助研究人员找到了抵抗疾病的生物机制传染性疾病．此外，这些例子也说明了病原体迅速演变为人类发病率和死亡率的因素。

疟疾抗性的选择:仔细观察

自从Allison和Haldane的工作以来，自然选择在抗疟疾基因上的作用已经在许多情况下得到了证明(Kwiatkowski, 2005)。事实上，镰状细胞变异(即HbS等位基因)已经在不同的非洲人群的四种不同的遗传背景中被识别出来，这表明同一突变通过收敛而独立地出现了几次进化．除了HbS，其他明显的突变HBB基因产生了HbC和HbE等位基因，它们分别在非洲和东南亚出现和传播。

各种各样的HBB然而，并不是只有等位基因提供了对抗疟疾的保护。其他几种红细胞疾病的地理分布，包括地中海贫血、G6PD缺乏症和卵细胞增多症，与疟疾流行有关，这些疾病也与疟疾耐药性有关。对于达菲基因突变来说，世界范围内的地理差异更为显著抗原基因(财政年度)，对细胞膜进行编码蛋白质由间日疟原虫疟疾寄生虫进入红细胞。这种突变破坏蛋白质，从而提供保护间日疟原虫疟疾，它在撒哈拉以南非洲大部分地区的患病率为100%，但在非洲以外几乎没有。此外,通过趋同进化的独立突变财政年度减少该基因表达的疾病在东南亚也很普遍。

那么，为什么疟疾施加了如此强大的选择压力?科学家们现在知道了答案。疟疾可以说是人类疾病之一人口是美国最古老的疾病，也是导致发病率和死亡率的最大原因。研究表明，引起疟疾的寄生虫恶性疟原虫在人类人口中已经发生了大约10万年，在过去的1万年中，随着人类开始迁入定居点，人口大幅扩张(Hartl, 2004)。恶性疟原虫与其他疟疾一起物种，间日疟原虫，三日疟原虫,而且p .那，每年感染全球数亿人，每年导致100多万儿童死亡(世界卫生组织，2000年)。因为这疾病在过去的几千年里，人类不得不进化出适应性特征来应对这种传染性疾病(Kwiatkowski, 2005)。

自然选择对传染病研究的更广泛影响

虽然疟疾是最容易理解的推动人类进化的传染病例子，但许多其他传染病也在几代人的人群中发挥作用，从而使耐药等位基因随着时间的推移出现和传播(Diamond, 2005年)。根据上个千年的历史记录，这些疾病可能包括古欧洲和美洲土著人口中的天花，以及欧洲的霍乱、结核病和黑死病。非洲的许多疾病可能已经流行了更长的时间，例如许多腹泻病、黄热病和拉沙出血热。

今天，我们获得了前所未有的人类研究数据集遗传变异在美国，研究人员可以利用新的分析方法来挖掘自然选择的遗传特征。通过这种方式，他们可以识别出随着时间的推移在人类群体中传播的具有抵抗传染病的遗传变异。这些研究将有助于阐明防御的自然机制，也许还能揭示新的进化压力。此外，使人类自然选择研究发生革命性变化的相同工具也将使前所未有的病原体研究成为可能。

研究自然选择的特征可以帮助阐明进化适应，使人类能够承受一些最复杂和最具挑战性的选择性因素。特别是，研究人员可以寻找在遗传关联研究中可能很容易检测到的变异;用于人类独特的，可检测的基因变异模式基因组；以及病原体本身如何迅速进化的线索。

通过关联研究寻找变异

通过将高度保护性的变异驱动到高患病率，自然选择产生的变异可能在遗传关联研究中很容易被检测到，以帮助阐明抗病的生物学基础。宿主遗传因素在疟疾抗性中发挥作用的经典例子，如HbS，是传染病遗传易感性的一些最强和最有力的信号(Hill, 2006)。这是因为自然选择增加了高度有利的等位基因的流行，随着时间的推移，产生了特别强的共同抗性等位基因。例如，冈比亚一项关于HbS遗传易感性的研究仅使用315例病例和583例对照，就发现了显著的保护水平(Ackermanet al。, 2005)。通过研究其他古老的选择性压力，在这些压力中，具有强作用的常见抗性等位基因正在起作用，科学家们可能有能力发现一种即使是很小的遗传关联样本大小。

相比之下，(在非洲)没有一种对艾滋病毒和结核病等突发疾病具有高度保护性的变异有时间传播。对于这些疾病，耐药性似乎是由许多罕见的遗传变异调节的，大多数具有适度的保护作用，遗传研究需要非常大的样本量(Hill, 2006)。这可能不是生物学上的差异，而是历史上的差异。事实上，数百种结构和调控突变存在于HBB如HbS, HbE或HbC，但在疟疾患者中选择压力，一种高度保护性的变异通常会占主导地位(Kwiatkowski, 2005)。而且，附近有许多变种染色体人群的患病率会通过基因提高吗搭便车，这样，在遗传关联研究中，其他附近的连锁等位基因可以作为潜在因果等位基因的代理，进一步增强研究人员检测关联的能力。因此，自然选择可能产生重要的遗传抗性位点，可以更容易地在关联研究中检测到。

寻找变异的模式

随着时间的推移，具有抗传染病能力的遗传变异通过自然选择在人类群体中传播，它们在人类基因组中留下了独特的、可检测的遗传变异模式。这些选择信号可以揭示新的抗性等位基因，甚至是新的进化压力。同样，如前所述，作为有利的等位基因积极的选择发病率上升，在同一染色体附近位置的变异(连锁等位基因)也会发病率上升。这种基因搭便车导致了一种“选择扫描“这改变了该地区典型的遗传变异模式。选择性扫描产生大量可检测的选择信号(Nielsen, 2005;Sabetiet al .,2006)。随着选择测试已应用于最新获得的人类基因组遗传变异数据，许多已确定的选择的顶级信号已被确定基因已知与疟疾易感性有关的等位基因，包括HBB，财政年度，CD36,HLA．这些信号仅在人群中随机选择的90个人中被识别出来，并且在没有事先了解特定变体或基因的情况下也可以识别出来选择优势．

对自然选择的调查不仅可以发现已知选择压力的新抗性变体，而且还可能发现以前未被认识的选择压力。例如，在对尼日利亚约鲁巴人的基因组调查中，两个最重要的选择信号位于基因(大而且DMD)与拉沙出血热有生物学上的联系病毒(Sabeti等, 2007)。虽然研究很少，拉沙病毒实际上感染了数百万西非人，并根据口头记录和流行病学，它很可能是一种古老的疾病(Richmond & Baglole, 2003)。研究人员记录了在几个受影响的西非人群中，50%到90%的人对病毒有抵抗力，这表明保护性等位基因在某种程度上出现了(McCormick & Fisher-Hoch, 2002)。这一发现可能会为研究开辟新的途径，并揭示人类历史上其他重要的病原体。

寻找病原体进化的线索

曾经彻底改变了人类自然选择研究的工具，现在也使前所未有的病原体研究成为可能，使科学家能够更好地了解这些生物体如何迅速进化，继续成为人类发病率和死亡率的因素。病原体也许是塑造人类的所有力量中最有趣的。它们对我们的进化产生了巨大的影响，而它们本身也在随着时间的推移而进化。病原体对人类基因组的巨大影响可以通过镰状细胞血红蛋白(Sabeti)等性状的正向选择来证明等, 2006)。人类的自然防御同样对病原体的基因组施加了强大的压力，就像药物和疫苗的使用一样(Volkmanet al。, 2007)。通过研究病原体的遗传多样性，研究人员可以研究它们是如何进化以避免人类免疫防御和治疗的。此外，科学家可以实时调查新疫苗和药物的进化后果，目标是制定更好的干预策略。