药物发现

新的5-羟色胺激动剂₂受体(5 -₂R)具有高脑通透性和抗抑郁活性-与经典的5-HT相反₂R激动剂-缺乏迷幻活性。

Cryo-EM结构可以深入了解抗叶酸甲氨蝶呤(一种化疗药物)是如何被减少的叶酸载体识别的。

基因特异性靶向整合的非病毒CAR-T细胞在淋巴瘤患者中是安全有效的。

抑制ASGR1可以增加胆固醇向胆汁和粪便的排泄，为降低胆固醇提供了一种独特的方法，从而为治疗心血管疾病提供了一种安全有效的方法。

人豪猪与棕榈酰辅酶A、抑制剂LGK974及其肽底物的配合物的冷冻电镜结构表明Wnt酰化的机制。

SHOC2-PP1C - mras复合物的冷冻电子显微镜结构、分子动力学和生化分析证明了复合物的形成对RAS - gtp的依赖性，并确定了RAS亚型对SHOC2-PP1C偏好的决定因素以及复合物对RAF去磷酸化的特异性。

与其他SLC10蛋白相比，乙型肝炎病毒受体NTCP的冷冻电子结构显示出不同的膜拓扑结构，但与相关的哺乳动物和细菌蛋白具有共同的胆汁酸转运机制。

GB18的合成途径，一种从致幻树皮中提取的生物碱GalbulimimaSp .被开发出来，使其能够被鉴定为κ-和μ-阿片受体的拮抗剂。

基于crispr - cas9的基因组级合成致命性筛选被识别PKMYT1作为CCNE1扩增肿瘤的潜在治疗靶点。

在与非编码小鼠RNA结合的化合物筛选中鉴定出的分子Xist块Xist依赖x染色体失活，证明了这种方法在识别靶向RNA的药物方面的实用性。

TMPRSS2的一种小分子抑制剂对人类肺细胞和供体来源的结肠腺中的SARS-CoV-2变异有效，在COVID-19小鼠模型中也显示出预防和治疗效果。

一项针对125种分子特征的乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌细胞系的2,025种临床相关两种药物组合的效力和疗效的调查发现了抗癌药物罕见的协同作用，为特定癌症亚型的合理联合治疗提供了信息。

嘧啶生物合成抑制剂和抗病毒核苷类似物的组合可以增强核苷类似物对SARS-CoV-2的抗病毒作用。

V-SYNTHES是一种可扩展且计算成本低的基于合成子的化合物筛选方法，在基于层次结构的超过110亿种化合物的筛选中识别出对CB2和CB1具有高亲和力的化合物。

σ的晶体结构₂受体被确定并用于对近5亿个分子进行对接筛选，确定σ₂-选择性配体，并提供洞察σ的作用₂神经性疼痛。

利用低温电子显微镜，在empagliflozin结合状态下捕获的人SGLT2-MAP17复合物的结构揭示了这些抗糖尿病药物的抑制机制。

间变性淋巴瘤激酶晶体结构的分析阐明了配体结合和富含甘氨酸结构域调节其活性的机制。

MRGPRX2-G的冷冻电镜结构_i1与多阳离子化合物48/80或炎症肽的三聚体复合物为MRGPRX2对阳离子过敏原的感知提供了见解，可能有助于设计防止不必要的假过敏反应的治疗方法。

小分子JNJ-A07可以干扰登格病毒NS3和NS4B蛋白之间的相互作用，即使在病毒血症高峰时首次给药，也能降低小鼠体内的病毒载量。

MIPS521，腺苷a的正变构调节剂₁MIPS521通过一种机制稳定腺苷、受体和G蛋白之间的复合物，在神经性疼痛大鼠模型中具有镇痛特性。

一种经鼻内给药的工程化IgM抗体对SARS-CoV-2显示出很高的预防和治疗效果，并且对多种对基于igg的治疗方法耐药的担忧变体也有效。

在健康成年人的i /II期试验中，BNT162b2疫苗诱导中和抗体和多特异性T细胞对抗SARS-CoV-2表位，这些表位保存在目前广泛流行的变体中。

在食蟹猕猴模型中，脂质纳米颗粒中传递的CRISPR碱基编辑器被证明有效且稳定地敲除PCSK9降低血液中PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇的水平。

RAF抑制剂belvarafenib在癌症中的开发、表征和I期临床试验，以及介导的新的耐药机制ARAF描述突变。

用一种特定的抑制剂治疗N⁶甲基腺苷甲基转移酶METTL3可降低癌细胞的生长，这表明靶向rna修饰酶用于抗癌治疗的方法具有潜力。

双特异性igg1样CoV-X2可防止SARS-CoV-2刺突与ACE2结合，中和SARS-CoV-2及其令人担忧的变体，在小鼠模型中预防疾病，而亲本单克隆抗体可产生病毒逃逸。

三种不同的血清素受体与血清素和其他激动剂复合物的冷冻电子显微镜结构提供了脂质在调节这些受体中的作用和配体识别的结构基础。

一类具有双重作用机制的化合物-直接靶向IspH和刺激细胞毒性γδ T细胞以增强病原体清除-对多药耐药细菌有活性。

致幻生物碱是开发tabernanthalog的先导结构，tabernanthalog是一种非致幻和无毒类似物，可减少啮齿动物寻求酒精和海洛因的行为，并在啮齿动物中产生类似抗抑郁的作用。

一种通用的快速金属光氧化还原催化制备方法^3.H - - -¹¹报道了用于正电子发射断层扫描(PET)的c标记示踪化合物。

小分子BI-3802结合到致癌转录因子B细胞淋巴瘤6 (BCL6)诱导BCL6聚合，导致其被SIAH1泛素化和蛋白酶体降解。

使用肺和结肠类器官系统评估肺和肠道细胞对SARS-CoV-2的易感性，并筛选fda批准的对SARS-CoV-2具有抗病毒活性的药物。

天使综合征小鼠模型中腺相关病毒载体的基因组整合不沉默父系Ube3a并挽救了解剖和行为表型，为治疗这种神经发育障碍提供了一条途径。

电子冷冻显微镜硬件的进步使蛋白质可以在原子分辨率下进行研究。

一种与树突状细胞上激活的Fc受体结合增强的抗体Fc结构域变体促进保护性CD8 T细胞反应的诱导。

一期临床试验的探索性中期分析结果表明，针对四种黑色素瘤相关抗原的RNA疫苗在伴有强CD4的黑色素瘤患者中产生持久的客观反应⁺和CD8⁺t细胞免疫力。

对ReFRAME文库中约1.2万种抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)抗病毒活性已知药物的筛选确定了几种具有合适活性和药理特征的候选化合物，这可能会加速2019冠状病毒病(COVID-19)疗法的部署。

利用冷冻电子显微镜，作者报告了g蛋白偶联胆汁酸受体g的结构_年代配合物揭示了胆汁酸识别的结构基础。

小分子GS-6207破坏了HIV衣壳蛋白的功能，显示出作为治疗和预防HIV感染的长效治疗剂的潜力。

在pelizaes - merzbacher白质营养不良病的小鼠模型中，通过抑制蛋白脂蛋白表达，髓鞘形成、运动性能、呼吸功能和寿命得到改善PLP1作为患有这种疾病的人类患者的治疗靶点，更广泛地说，反义寡核苷酸作为治疗髓鞘疾病的一种药物方式。

一种抗可溶性诱饵受体IL-18BP结合的IL-18工程版本在癌症小鼠模型中显示出很强的抗肿瘤活性。

周期蛋白依赖的激酶抑制剂CR8通过诱导CDK12-cyclin K和DDB1之间形成复合物来充当分子胶化合物，从而导致cyclin K的泛素化和降解。

基因组聚合数据库(gnomAD)中来自125,748个人类外显子体和15,708个全基因组的预测功能丧失变异的分析为人类“敲除”研究提供了路线图，并为未来疾病生物学和药物靶点选择的研究提供了指南。

人ACAT1与抑制剂nevanimibe配合物的结构通过冷冻电子显微镜被解析。

人- sars - cov -2蛋白相互作用图突出了被病毒劫持的细胞过程，这些细胞过程可以被现有药物靶向，包括mRNA翻译抑制剂和sigma受体的预测调控因子。

本文综述了前瞻性设计的多特异性药物的发展和未来前景，这些药物有可能通过靶向目前无法获得的蛋白质组成分来改变生物制药行业。

VirtualFlow是一个开源药物发现平台，能够高效制备和虚拟筛选超大配体库，以识别与靶蛋白具有高亲和力的分子。

孤g蛋白偶联受体GPR52在无配体、g蛋白偶联和配体结合状态下的结构表明，细胞外环2占据了矫形结合袋，并作为内置激动剂激活受体。

与糖肽类抗生素相关的化合物complestatin和corbomycin通过与肽聚糖结合并阻断自溶解素-肽聚糖水解酶的作用来发挥作用，这些酶在生长过程中重塑细胞壁。